Projektbeschreibung
Bildgebung von Aktionspotenzialen mit Photonen und der magischen Zahl Drei
Das Gehirn ist ein komplizierter elektrischer Schaltkreis, in dem Spannungsänderungen in Zellmembranen als Hauptmedium für die Signalübertragung genutzt werden. Zahllose Techniken kamen schon zum Einsatz, um die Elektrophysiologie der Hirnschaltkreise zu erforschen, von Messungen mit Elektroden bis hin zu spannungsabhängigen Farbstoffen. Jetzt erweisen sich genetisch kodierte Spannungsindikatoren (engl. Abkürzung GEVI) immer öfter als geeignetes technisches Mittel für die Überwachung der Elektrodynamik. Diese künstlich konstruierten Sensorproteine können Licht abgeben und variieren bei Veränderungen in der neuronalen Spannung ihre Helligkeit. Das EU-finanzierte Projekt MULTIVIsion will die Fähigkeiten genetisch kodierter Spannungsindikatoren mithilfe der Drei-Photonen-Bildgebung erweitern. Bei dieser Art der Multiphotonen-Fluoreszenzmikroskopie werden drei Photonen gleichzeitig von einem fluoreszenten Molekül angeregt und in einen höheren Energiezustand als bei der Zwei-Photonen- oder Ein-Photonen-Mikroskopie versetzt. Die dabei eingesetzten größeren Wellenlängen verursachen weniger Streuung und ermöglichen klarere Bilder, sogar in tieferen Gewebeschichten. Eine deutlichere „Momentaufnahme“ eines Aktionspotenzials könnte zeigen, wie Lernen und Gedächtnisbildung auf der Ebene einzelner Neuronen funktionieren.
Ziel
Understanding the brain is one of the great scientific challenges of our time. This pursuit fundamentally depends on advances in physical sciences and engineering to provide novel tools and methods to perturb, record and interpret brain activity.
Information in the brain is encoded in changes in the voltage across the membrane of brain cells. Voltage imaging with genetically encoded voltage indicators (GEVIs) is a revolutionary method that allows faithful recording of the fast electrical dynamics of many genetically targeted cells in parallel. This provides an unprecedented means to record how patterns of change in this membrane voltage, called action potentials, manifest in subcellular compartments, cells, and networks across the brain, which is the only way to arrive at a fundamental understanding of brain functions like learning and memory, and of neurogenerative diseases. For this promise to be fulfilled, we need voltage imaging deep in the living brain of awake and behaving organisms. To achieve this, I will evolve a GEVI optimized for three-photon (3P) imaging, by screening mutant libraries of GEVIs directly for brightness and photostability under 3P-excitation, voltage sensitivity, and membrane trafficking in neurons. I will optimize the photocycle dynamics of GEVIs with temporally structured light, using a NOPA with tunable repetition rate, pockels cell and multiple optical delay lines, to create optimal 3P excitation protocols. Crucially, this optimization will not depend on spectral phase and is therefore compatible with high speed multiphoton imaging, aberration correction, and deep tissue imaging. Finally, I will investigate memory formation in a proof-of-principle experiment. I will use a custom microscope I developed, for 3P voltage imaging of cells in the cerebellum of mice trained in an eyeblink task. Memory formation in this paradigm is hypothesized to look like subtle changes in the exact shape and timing of action potentials, which I will resolve.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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(öffnet in neuem Fenster) ERC-2019-STG
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Niederlande