Description du projet
Un réseau complexe de lymphocytes intestinaux dans les maladies inflammatoires de l’intestin
Les maladies inflammatoires de l’intestin (MII) représentent un groupe de troubles intestinaux provoquant une inflammation prolongée du tube digestif. Une découverte récente et la caractérisation de cellules lymphoïdes innées ont révélé qu’elles jouent des rôles importants dans l’immunité muqueuse, accompagnant les lymphocytes T adaptatifs spécifiques aux antigènes. Le projet GUT-SEQ, financé par l’UE, tire profit de ces recherches pour déterminer la complémentarité et la redondance des deux systèmes de lymphocytes pour mieux comprendre les maladies inflammatoires et développer de nouveaux traitements. Le projet utilisera le séquençage d’ARN monocellulaire pour mener une dissection moléculaire complète des compartiments de lymphocytes intestinaux humains dans les cas de MII en utilisant une collection unique d’échantillons issus des patients. Les chercheurs détermineront les mécanismes pathologiques essentiels, identifieront de nouveaux sous-ensembles de lymphocytes adaptatifs, innés et résidants dans les tissus associés à l’inflammation, et révéleront de nouvelles cibles thérapeutiques et la manière dont elles peuvent être utilisées pour personnaliser les traitements.
Objectif
Inflammatory bowel disease (IBD) constitutes an increasing global health burden, yet effective treatments are lacking. Hampering rationale treatment strategies, the human intestinal immune system remains largely unexplored. I have made seminal contributions to the discovery and characterization of innate lymphoid cells (ILCs) (Nat Immunol 2011, 2013 and 2016, Immunity 2012), revealing that in addition to antigen-specific adaptive T cells, innate equivalents play important roles in mucosal immunity. Determining the complementarity and redundancy of these two lymphocyte systems, acting in concert, is important for our understanding of inflammatory diseases and the development of novel therapies. For this proposal, I am in the beneficial position of having access to unique patient samples as well as established methods for single-cell RNA-sequencing to perform an ambitious and comprehensive molecular dissection of the human intestinal lymphocyte compartments in IBD. With this approach, I will determine parallels between known, and identify novel, subsets of tissue-resident, inflammation-associated, innate and adaptive lymphocytes. Building on this unprecedented molecular characterization, we will take on some of the most pressing clinical problems in IBD by performing longitudinal assessments of intestinal lymphocytes from IBD patients on conventional and biological treatments. As only a fraction of patients respond to treatment, this approach provides a golden opportunity to unveil immunological signatures of treatment response and “drug-induced transformation” of inflammation in non-responders. Furthermore, we will unfold critical disease mechanisms and reveal novel therapy targets and how they can be used to personalize treatment. In summary, my ambitious, yet feasible, proposal combines state-of-the-art technology with access to unique patient materials. My studies are likely to advance our understanding of the complex intestinal lymphocyte network in IBD.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-STG - Starting GrantInstitution d’accueil
17177 Stockholm
Suède