Opis projektu
Złożona sieć limfocytów jelitowych w nieswoistych zapaleniach jelit
Nieswoiste zapalenia jelit (NZJ) stanowią grupę chorób jelitowych powodujących długotrwały stan zapalny w układzie pokarmowym. Niedawne odkrycie i scharakteryzowanie wrodzonych komórek limfoidalnych ujawniło, że oprócz specyficznych dla antygenów adaptacyjnych limfocytów T one również odgrywają istotną rolę w odporności śluzówkowej. Finansowany przez UE projekt GUT-SEQ wykorzystuje te badania w celu określenia komplementarności i nadmiarowości dwóch systemów limfocytowych, aby móc dokładniej zrozumieć choroby zapalne i opracować nowe terapie. W ramach projektu wykorzystane zostanie jednokomórkowe sekwencjonowanie RNA w celu przeprowadzenia kompleksowego badania molekularnego przedziałów limfocytów jelita ludzkiego w NZJ przy użyciu unikalnego zbioru próbek pobranych od pacjentów. Uczeni określą krytyczne mechanizmy choroby, zidentyfikują nowe podzbiory limfocytów tkankowych, wrodzonych i adaptacyjnych związanych ze stanem zapalnym oraz wyłonią nowe cele terapii i sposoby ich wykorzystania w leczeniu spersonalizowanym.
Cel
Inflammatory bowel disease (IBD) constitutes an increasing global health burden, yet effective treatments are lacking. Hampering rationale treatment strategies, the human intestinal immune system remains largely unexplored. I have made seminal contributions to the discovery and characterization of innate lymphoid cells (ILCs) (Nat Immunol 2011, 2013 and 2016, Immunity 2012), revealing that in addition to antigen-specific adaptive T cells, innate equivalents play important roles in mucosal immunity. Determining the complementarity and redundancy of these two lymphocyte systems, acting in concert, is important for our understanding of inflammatory diseases and the development of novel therapies. For this proposal, I am in the beneficial position of having access to unique patient samples as well as established methods for single-cell RNA-sequencing to perform an ambitious and comprehensive molecular dissection of the human intestinal lymphocyte compartments in IBD. With this approach, I will determine parallels between known, and identify novel, subsets of tissue-resident, inflammation-associated, innate and adaptive lymphocytes. Building on this unprecedented molecular characterization, we will take on some of the most pressing clinical problems in IBD by performing longitudinal assessments of intestinal lymphocytes from IBD patients on conventional and biological treatments. As only a fraction of patients respond to treatment, this approach provides a golden opportunity to unveil immunological signatures of treatment response and “drug-induced transformation” of inflammation in non-responders. Furthermore, we will unfold critical disease mechanisms and reveal novel therapy targets and how they can be used to personalize treatment. In summary, my ambitious, yet feasible, proposal combines state-of-the-art technology with access to unique patient materials. My studies are likely to advance our understanding of the complex intestinal lymphocyte network in IBD.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
17177 Stockholm
Szwecja