Projektbeschreibung
Komplexes intestinales Lymphozytennetzwerk bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen sind eine Gruppe von Darmkrankheiten, die im Verdauungstrakt lang andauernde Entzündungen verursachen. Die Charakterisierung der erst vor kurzem entdeckten lymphoiden Zellen des angeborenen Immunsystems hat ergeben, dass sie neben den antigenspezifischen adaptiven T-Zellen eine wichtige Rolle für die Schleimhautimmunität spielen. Das EU-finanzierte Projekt GUT-SEQ setzt auf diese Forschung, um die Komplementarität und Redundanz der beiden Lymphozytensysteme im Sinne eines besseren Verständnisses von entzündlichen Krankheiten und der Entwicklung neuartiger Therapien zu bestimmen. Das Projekt wird die Einzelzell-RNA-Sequenzierung einsetzen, um eine umfassende molekulare Aufgliederung der menschlichen Darmlymphozyten-Kompartimente bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen unter Einsatz einer einzigartigen Sammlung von Patientenproben durchzuführen. Das Forschungsteam wird kritische Krankheitsmechanismen bestimmen, neuartige Untergruppen von mit Entzündungen assoziierten, im Gewebe vorhandenen, angeborenen und adaptiven Lymphozyten identifizieren sowie neuartige Therapieziele festlegen und Einsatzmöglichkeiten für personalisierte Behandlungen prüfen.
Ziel
Inflammatory bowel disease (IBD) constitutes an increasing global health burden, yet effective treatments are lacking. Hampering rationale treatment strategies, the human intestinal immune system remains largely unexplored. I have made seminal contributions to the discovery and characterization of innate lymphoid cells (ILCs) (Nat Immunol 2011, 2013 and 2016, Immunity 2012), revealing that in addition to antigen-specific adaptive T cells, innate equivalents play important roles in mucosal immunity. Determining the complementarity and redundancy of these two lymphocyte systems, acting in concert, is important for our understanding of inflammatory diseases and the development of novel therapies. For this proposal, I am in the beneficial position of having access to unique patient samples as well as established methods for single-cell RNA-sequencing to perform an ambitious and comprehensive molecular dissection of the human intestinal lymphocyte compartments in IBD. With this approach, I will determine parallels between known, and identify novel, subsets of tissue-resident, inflammation-associated, innate and adaptive lymphocytes. Building on this unprecedented molecular characterization, we will take on some of the most pressing clinical problems in IBD by performing longitudinal assessments of intestinal lymphocytes from IBD patients on conventional and biological treatments. As only a fraction of patients respond to treatment, this approach provides a golden opportunity to unveil immunological signatures of treatment response and “drug-induced transformation” of inflammation in non-responders. Furthermore, we will unfold critical disease mechanisms and reveal novel therapy targets and how they can be used to personalize treatment. In summary, my ambitious, yet feasible, proposal combines state-of-the-art technology with access to unique patient materials. My studies are likely to advance our understanding of the complex intestinal lymphocyte network in IBD.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-STG - Starting GrantGastgebende Einrichtung
17177 Stockholm
Schweden