Description du projet
La régénération des tissus dans la sclérose en plaques
La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire auto‑immune du système nerveux central (SNC) caractérisée par la destruction progressive du tissu neuronal. Les astrocytes, un sous‑type de cellules gliales, induisent des processus régénératifs dans l’inflammation aiguë mais ne parviennent pas à inhiber la destruction des tissus dans le cadre des maladies chroniques. Le projet H I C I, financé par l’UE, étudiera le facteur de croissance des astrocytes de type HB‑EGF en tant que facteur régénérateur innovant. Les chercheurs du projet ont précédemment découvert que le HB‑EGF agit comme facteur de protection des tissus chez les astrocytes, induit par le facteur de transcription récepteur d’hydrocarbure d’aryle dans l’inflammation aiguë. Toutefois, le HB‑EGF diminue de manière concomitante dans les stades chroniques avec la progression de la maladie. Au cours de ce projet, les chercheurs définiront le rôle du HB‑EGF dans l’inflammation auto‑immune aiguë et chronique du SNC, et étudieront les mécanismes de sa régulation par le récepteur d’hydrocarbure d’aryle.
Objectif
Multiple Sclerosis (MS) is an autoimmune inflammatory disease of the central nervous system (CNS), in which chronic inflammation and failure of regenerative mechanisms lead to progressive tissue destruction and accumulation of neurological deficits. Glial cells such as astrocytes induce regenerative processes in acute inflammation, but fail to inhibit tissue destruction for yet unknown reasons in chronic disease. In preliminary studies, we identified heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF) in astrocytes as novel tissue protective factor. Indeed, knock-down of HB-EGF in astrocytes led to exacerbated disease and failure to recover in an animal model of MS. Promoter studies revealed induction of HB-EGF by the ligand-induced transcription factor aryl hydrocarbon receptor (AHR) in acute inflammation. However, astrocytic HB-EGF decreased in chronic stages concomitantly with progressive disease worsening. Analyses of AHR binding sites in the HB-EGF promoter revealed epigenetic modifications mediated by DNA-Methyltransferase 1 (DNMT1) in chronic inflammation, which inhibited promoter activation by AHR. Knocking down DNMT1 prevented epigenetic changes and increased HB-EGF production in chronic stages. Thus, we have discovered astrocytic HB-EGF as a novel regenerative factor and its regulation by AHR and DNMT1, which could be targeted therapeutically to enhance tissue regeneration in chronic stages. In this project, we will define the role of HB-EGF in acute and chronic autoimmune CNS inflammation (Aim 1), its regulation by AHR and DNMT1 (Aim 2), and the therapeutic value of nasal HB-EGF application or DNMT1 blockade (Aim 3). In a translational approach, we will validate AHR ligands, HB-EGF and HB-EGF promoter methylation status in serum and cerebrospinal fluid of MS patients as novel biomarkers for MS (Aim 4). These high risk/high gain studies explore novel concepts for monitoring and therapy of yet untreatable stages of MS and other degenerative diseases of the CNS.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Régime de financement
ERC-STG - Starting GrantInstitution d’accueil
91054 Erlangen
Allemagne