Opis projektu
Regeneracja tkanek w stwardnieniu rozsianym
Stwardnienie rozsiane jest autoimmunologiczną chorobą zapalną ośrodkowego układu nerwowego (OUN) charakteryzującą się postępującym niszczeniem tkanki nerwowej. Astrocyty, będące podtypem komórek glejowych, wywołują procesy regeneracyjne w ostrych stanach zapalnych, jednak nie hamują procesu niszczenia tkanek w przebiegu chorób przewlekłych. W ramach finansowanego ze środków UE projektu H I C I badaniu poddany zostanie astrocytowy czynnik wzrostu naskórka wiążący heparynę (ang. heparin-binding epidermal growth factor, HB-EGF) jako nowy czynnik regeneracyjny. Badacze pracujący w ramach projektu odkryli wcześniej, że HB-EGF pełni w astrocytach funkcję chroniącą tkanki, wywoływaną przez czynnik transkrypcyjny – receptor węglowodorów arylowych – w przypadku ostrego stanu zapalnego. Jednakże poziom HB-EGF spada w przewlekłych stadiach wraz z postępem choroby. W bieżącym projekcie badacze określą rolę HB-EGF w przebiegu ostrego i przewlekłego autoimmunologicznego zapalenia OUN oraz zbadają mechanizmy regulacji jego poziomu przez receptor węglowodorów arylowych.
Cel
Multiple Sclerosis (MS) is an autoimmune inflammatory disease of the central nervous system (CNS), in which chronic inflammation and failure of regenerative mechanisms lead to progressive tissue destruction and accumulation of neurological deficits. Glial cells such as astrocytes induce regenerative processes in acute inflammation, but fail to inhibit tissue destruction for yet unknown reasons in chronic disease. In preliminary studies, we identified heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF) in astrocytes as novel tissue protective factor. Indeed, knock-down of HB-EGF in astrocytes led to exacerbated disease and failure to recover in an animal model of MS. Promoter studies revealed induction of HB-EGF by the ligand-induced transcription factor aryl hydrocarbon receptor (AHR) in acute inflammation. However, astrocytic HB-EGF decreased in chronic stages concomitantly with progressive disease worsening. Analyses of AHR binding sites in the HB-EGF promoter revealed epigenetic modifications mediated by DNA-Methyltransferase 1 (DNMT1) in chronic inflammation, which inhibited promoter activation by AHR. Knocking down DNMT1 prevented epigenetic changes and increased HB-EGF production in chronic stages. Thus, we have discovered astrocytic HB-EGF as a novel regenerative factor and its regulation by AHR and DNMT1, which could be targeted therapeutically to enhance tissue regeneration in chronic stages. In this project, we will define the role of HB-EGF in acute and chronic autoimmune CNS inflammation (Aim 1), its regulation by AHR and DNMT1 (Aim 2), and the therapeutic value of nasal HB-EGF application or DNMT1 blockade (Aim 3). In a translational approach, we will validate AHR ligands, HB-EGF and HB-EGF promoter methylation status in serum and cerebrospinal fluid of MS patients as novel biomarkers for MS (Aim 4). These high risk/high gain studies explore novel concepts for monitoring and therapy of yet untreatable stages of MS and other degenerative diseases of the CNS.
Dziedzina nauki (EuroSciVoc)
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
Klasyfikacja projektów w serwisie CORDIS opiera się na wielojęzycznej taksonomii EuroSciVoc, obejmującej wszystkie dziedziny nauki, w oparciu o półautomatyczny proces bazujący na technikach przetwarzania języka naturalnego.
Aby użyć tej funkcji, musisz się zalogować lub zarejestrować
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
91054 Erlangen
Niemcy