Description du projet
Une approche de biologie synthétique pour l’immunothérapie par lymphocytes T
Les immunothérapies à base de cellules ont connu un succès clinique remarquable ces dernières années. Cependant, les avantages à long terme sont souvent compromis par un dysfonctionnement des lymphocytes T résultant d’une exposition chronique à l’antigène, un processus connu sous le nom d’épuisement des lymphocytes T. Les traitements actuels de l’épuisement des lymphocytes T sont limités et présentent des effets indésirables. Le projet Synthetic T-rEX, financé par l’UE, vise à développer une stratégie de reprogrammation des cellules T épuisées, en utilisant des circuits de biologie synthétique. Le projet construira des circuits génétiques spécifiques et autonomes avec des paramètres améliorés pour minimiser l’impact sur la physiologie cellulaire normale, tout en ciblant les signaux intracellulaires spécifiques à l’épuisement pour recâbler l’activité des lymphocytes T et restaurer la fonction immunitaire normale. Des circuits génétiques seront développés sur la base de l’identification des modifications spécifiques à l’épuisement à partir de profils d’ARN et de séquençage de microARN à partir de lymphocytes T CD8+ humains, épuisées et ex vivo.
Objectif
Synthetic Biology has revolutionised approaches for several scientific, industrial and medical applications. These include the development of immunotherapies based on bioengineered cells, most notably engineering of patients T cells with tumor-targeting receptors, the CAR-T cells. Cell-based immunotherapies have shown remarkable clinical success; yet, long-term benefits are hampered by dysfunction of T cells occurring following antigen chronic exposure, a process known as T cell exhaustion. Current treatments of T cell exhaustion are limited and exhibit adverse effects.
Synthetic T-rEX aims to reprogram exhausted T-cells using synthetic biology circuits, to implement enhanced and more effective immune cell-based therapies. We will develop specific, self-contained genetic circuits with improved capabilities that minimise the impact on normal cell physiology; by pre-programmed integration of exhaustion-specific intracellular signals, these will rewire T cell activity and restore normal function. Circuits will be developed using a stepwise, bottom-up approach to identify exhaustion-specific inputs by RNA and microRNA-sequencing profile performed on ex vivo exhausted human CD8+ T cells. We will then design (a) synthetic promoters and (b) microRNA-regulated 5’UTR that will compute information processing to trigger output activation. Localised therapy will rely on concerted action of genetically encoded immune-checkpoint blockade and fine-tuning of epigenetic modulators that play a major role in T cell exhaustion. Finally, we will engineer T cells with sensor-actuator synthetic devices that revert exhaustion (T-rEX cells). In summary, our proposal provides a paradigm shift in the development of strategies against T cell exhaustion and a solid break-through towards enhanced natural and cell-based immunotherapy. More broadly, the proposed approach will unleash the potential of synthetic biology to the next level of therapeutic intervention.
Champ scientifique
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-STG - Starting GrantInstitution d’accueil
16163 Genova
Italie