Opis projektu
Metody opierające się na biologii syntetycznej zostaną wykorzystane w immunoterapii limfocytami T
W ostatnich kilku latach immunoterapie komórkowe wykazują szczególną skuteczność kliniczną. Długotrwałe korzyści są jednak często ograniczane przez dysfunkcję limfocytów T będącą wynikiem przewlekłej ekspozycji na antygen w procesie znanym jako wyczerpanie limfocytów T, którego leczenie jest utrudnione i wiąże się z powikłaniami. Zespół finansowanego ze środków UE projektu Synthetic T-rEX chce opracować strategie pozwalające na przeprogramowanie wyczerpanych limfocytów T, wykorzystując w tym celu syntetyczne obwody biologiczne. Naukowcy stworzą konkretne, niezależne obwody genetyczne o ulepszonych parametrach, aby ograniczyć zaburzenie prawidłowej fizjologii komórek, obierając za cel charakterystyczne dla wyczerpania sygnały wewnątrzkomórkowe. Umożliwi im to przeprogramowanie aktywności limfocytów T i przywrócenie ich prawidłowej funkcji odpornościowej. Obwody genetyczne powstaną w oparciu o identyfikację modyfikacji charakterystycznych dla wyczerpania w profilach sekwencjonowania RNA i mikroRNA z ludzkich limfocytów CD8+ T wyczerpanych ex vivo.
Cel
Synthetic Biology has revolutionised approaches for several scientific, industrial and medical applications. These include the development of immunotherapies based on bioengineered cells, most notably engineering of patients T cells with tumor-targeting receptors, the CAR-T cells. Cell-based immunotherapies have shown remarkable clinical success; yet, long-term benefits are hampered by dysfunction of T cells occurring following antigen chronic exposure, a process known as T cell exhaustion. Current treatments of T cell exhaustion are limited and exhibit adverse effects.
Synthetic T-rEX aims to reprogram exhausted T-cells using synthetic biology circuits, to implement enhanced and more effective immune cell-based therapies. We will develop specific, self-contained genetic circuits with improved capabilities that minimise the impact on normal cell physiology; by pre-programmed integration of exhaustion-specific intracellular signals, these will rewire T cell activity and restore normal function. Circuits will be developed using a stepwise, bottom-up approach to identify exhaustion-specific inputs by RNA and microRNA-sequencing profile performed on ex vivo exhausted human CD8+ T cells. We will then design (a) synthetic promoters and (b) microRNA-regulated 5’UTR that will compute information processing to trigger output activation. Localised therapy will rely on concerted action of genetically encoded immune-checkpoint blockade and fine-tuning of epigenetic modulators that play a major role in T cell exhaustion. Finally, we will engineer T cells with sensor-actuator synthetic devices that revert exhaustion (T-rEX cells). In summary, our proposal provides a paradigm shift in the development of strategies against T cell exhaustion and a solid break-through towards enhanced natural and cell-based immunotherapy. More broadly, the proposed approach will unleash the potential of synthetic biology to the next level of therapeutic intervention.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-STG - Starting GrantInstytucja przyjmująca
16163 Genova
Włochy