Descripción del proyecto
Aplicación de la biología sintética a la inmunoterapia con linfocitos T
Las inmunoterapias de base celular han obtenido grandes resultados clínicos en los últimos años. Sin embargo, sus ventajas a largo plazo a menudo se ven comprometidas por la disfunción de los linfocitos T a causa de una exposición crónica a antígenos, proceso conocido como agotamiento de los linfocitos T. Los tratamientos actuales para dicho agotamiento son limitados y presentan efectos secundarios adversos. El proyecto Synthetic T-rEX, financiado con fondos europeos, tiene por objetivo desarrollar una estrategia para reprogramar los linfocitos T agotados mediante circuitos de biología sintética. El proyecto desarrollará circuitos genéticos autónomos específicos con unos parámetros mejorados para minimizar el impacto sobre la fisiología celular normal, centrándose en las señales intracelulares específicas del agotamiento para «recablear» la actividad de los linfocitos T y recuperar la función inmunitaria normal. Se desarrollarán circuitos genéticos basados en la identificación de modificaciones específicas del agotamiento en perfiles de secuenciación de ARN y microARN de linfocitos T CD8+ humanos agotados «ex vivo».
Objetivo
Synthetic Biology has revolutionised approaches for several scientific, industrial and medical applications. These include the development of immunotherapies based on bioengineered cells, most notably engineering of patients T cells with tumor-targeting receptors, the CAR-T cells. Cell-based immunotherapies have shown remarkable clinical success; yet, long-term benefits are hampered by dysfunction of T cells occurring following antigen chronic exposure, a process known as T cell exhaustion. Current treatments of T cell exhaustion are limited and exhibit adverse effects.
Synthetic T-rEX aims to reprogram exhausted T-cells using synthetic biology circuits, to implement enhanced and more effective immune cell-based therapies. We will develop specific, self-contained genetic circuits with improved capabilities that minimise the impact on normal cell physiology; by pre-programmed integration of exhaustion-specific intracellular signals, these will rewire T cell activity and restore normal function. Circuits will be developed using a stepwise, bottom-up approach to identify exhaustion-specific inputs by RNA and microRNA-sequencing profile performed on ex vivo exhausted human CD8+ T cells. We will then design (a) synthetic promoters and (b) microRNA-regulated 5’UTR that will compute information processing to trigger output activation. Localised therapy will rely on concerted action of genetically encoded immune-checkpoint blockade and fine-tuning of epigenetic modulators that play a major role in T cell exhaustion. Finally, we will engineer T cells with sensor-actuator synthetic devices that revert exhaustion (T-rEX cells). In summary, our proposal provides a paradigm shift in the development of strategies against T cell exhaustion and a solid break-through towards enhanced natural and cell-based immunotherapy. More broadly, the proposed approach will unleash the potential of synthetic biology to the next level of therapeutic intervention.
Ámbito científico
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-STG - Starting GrantInstitución de acogida
16163 Genova
Italia