Projektbeschreibung
Synthetische Biologie für die T-Zell-Immuntherapie
Die zellbasierte Immuntherapie hat in den letzten Jahren besondere klinische Erfolge gezeigt. Doch die positive Langzeitwirkung wird oft durch eine Fehlfunktion der T-Zellen eingeschränkt. Wenn sie chronisch mit Antigenen in Berührung kommen, fallen sie in einen Zustand der sogenannten T-Zell-Erschöpfung. Die gängigen Therapien von T-Zell-Erschöpfung sind nur begrenzt wirksam und zeigen eher nachteilige Auswirkungen. Das EU-finanzierte Projekt Synthetic T-rEX zielt darauf ab, eine Strategie zu entwickeln, mit der erschöpfte T-Zellen mithilfe synthetischer biologischer Schaltkreise umprogrammiert werden können. Dazu konstruiert es spezifische geschlossene genetische Schaltkreise mit verbesserten Parametern, um die Auswirkungen auf die normale Zellphysiologie möglichst gering zu halten. Sie richten sich auf intrazelluläre Signale, die für die Erschöpfung spezifisch sind, um die T-Zell-Aktivität neu zu „verkabeln“ und die normale Immunfunktion wiederherzustellen. Grundlage für die genetischen Schaltkreise bilden in ex vivo untersuchten erschöpften CD8+ T-Zellen gefundene erschöpfungsspezifische Modifikationen in den RNA- und microRNA-Sequenzierungsprofilen.
Ziel
Synthetic Biology has revolutionised approaches for several scientific, industrial and medical applications. These include the development of immunotherapies based on bioengineered cells, most notably engineering of patients T cells with tumor-targeting receptors, the CAR-T cells. Cell-based immunotherapies have shown remarkable clinical success; yet, long-term benefits are hampered by dysfunction of T cells occurring following antigen chronic exposure, a process known as T cell exhaustion. Current treatments of T cell exhaustion are limited and exhibit adverse effects.
Synthetic T-rEX aims to reprogram exhausted T-cells using synthetic biology circuits, to implement enhanced and more effective immune cell-based therapies. We will develop specific, self-contained genetic circuits with improved capabilities that minimise the impact on normal cell physiology; by pre-programmed integration of exhaustion-specific intracellular signals, these will rewire T cell activity and restore normal function. Circuits will be developed using a stepwise, bottom-up approach to identify exhaustion-specific inputs by RNA and microRNA-sequencing profile performed on ex vivo exhausted human CD8+ T cells. We will then design (a) synthetic promoters and (b) microRNA-regulated 5’UTR that will compute information processing to trigger output activation. Localised therapy will rely on concerted action of genetically encoded immune-checkpoint blockade and fine-tuning of epigenetic modulators that play a major role in T cell exhaustion. Finally, we will engineer T cells with sensor-actuator synthetic devices that revert exhaustion (T-rEX cells). In summary, our proposal provides a paradigm shift in the development of strategies against T cell exhaustion and a solid break-through towards enhanced natural and cell-based immunotherapy. More broadly, the proposed approach will unleash the potential of synthetic biology to the next level of therapeutic intervention.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-STG - Starting GrantGastgebende Einrichtung
16163 Genova
Italien