Description du projet
La réparation de l’ADN mitochondrial dans les cellules eucaryotes
L’ADN mitochondrial est situé à l’intérieur des cellules eucaryotes dans des organelles, les mitochondries, qui convertissent l’énergie chimique de la nourriture en une forme d’énergie cellulaire comme l’adénosine triphosphate. Cet ADN représente une petite fraction de tout l’ADN cellulaire (l’ADN mitochondrial humain comprend 16 569 paires de bases) et tout comme l’ADN du noyau, il doit être fidèlement répliqué. Le processus de phosphorylation oxydative mitochondriale produit de l’oxygène réactif qui pourrait endommager l’ADN ancré dans la membrane mitochondriale interne. Cela explique le fait que cet ADN dispose d’un mécanisme de réparation supplémentaire unique non présent dans le noyau et activé par différentes copies de l’ADN mitochondrial. La voie de réparation par excision de base est un mécanisme de protection essentiel contre la destruction oxydative et est effectuée par des complexes enzymatiques appelés réparosomes mitochondriaux, dont le mécanisme de fonctionnement est mal compris. L’objectif du projet MitoRepairosome, financé par l’UE, consiste à offrir un aperçu de l’assemblage spatial et de la mécanique moléculaire du réparosome mitochondrial humain.
Objectif
In mammalian cells genetic information is stored in two compartments: in the nucleus and in the mitochondria. DNA in mitochondria (mtDNA), just like in theIn mammalian cells genetic information is stored in two locations: in the nucleus and in mitochondria. DNA in mitochondria, just like in the nucleus, must be faithfully copied and mistakes (i.e. mutations due to exogenous and endogenous DNA damaging agents) lead to formation of DNA lesions. Persistence of these DNA lesions leads to genomic instability and human diseases like cardiovascular, skeletal muscular and neurological disorders, cancer as well as normal aging process. Mitochondrial DNA (mtDNA) is anchored to the inner mitochondrial membrane thus is in a close proximity to the electron transport chain and is subjected to a constant attack by reactive oxygen species (ROS), generated as byproducts of oxidative phosphorylation (OXPHOS). As a result mitochondria must have a robust DNA repair mechanism which becomes particularly important in non-dividing cells. It is accepted that DNA base excision repair (BER) pathway is a major defense mechanism against oxidative damage in human mitochondria. Aptly localized on mitochondrial inner membrane, mitochondrial BER enzymes: catalytic subunit of DNA polymerase (PolA) along with its accessory subunit, DNA polymerase (PolB), inner-membrane 5'-exo/endonuclease (EXOG), Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 (APE1) and Ligase 3 (Lig3) form a membrane-bound, high molecular weight, complexes called mitochondrial repairosome, capable of carrying out complete DNA repair. Although BER can be readily detected in mitochondria and major components have been identified, the spatial-temporal organization of mitochondrial repairosome and molecular mechanism by which mtDNA is repaired is not well understood. The goal of this research project is to provide fundamental mechanistic insights into the assembly, composition, activities and structures of human mitochondrial repairosome.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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