Description du projet
Déterminer la recette du succès en matière de contrôle des lésions ADN
L’intégrité de notre matériel génétique doit être préservée afin de garantir le bon fonctionnement de nos cellules et de nos tissus, notre viabilité et nos capacités de procréation, ainsi que le transfert de matériel génétique intact et fonctionnel vers la nouvelle génération. Nos trillions de cellules souffrent quotidiennement de lésions ADN, que ce soit à cause de processus physiologiques ou d’atteintes et de toxines. Pour lutter contre cette menace, les cellules ont élaboré une réponse aux lésions de l’ADN (DDR), un ensemble collectif complexe de mécanismes permettant de détecter les lésions de l’ADN, de signaler leur présence et d’accélérer leur réparation. Malgré l’exploitation encore récente des voies de réparation de l’ADN pour traiter certaines maladies, les mécanismes sous-jacents restent pour le moment mal compris. Le projet DDREAMM financé par l’UE étudie les voies de réponse aux lésions de l’ADN afin d’identifier les facteurs de sensibilité aux agents responsables des lésions de l’ADN, de défaillance de la DDR, et de résistance à des traitements ciblant cette réponse. Les résultats devraient permettre le développement d’outils capables de contrôler de manière précise la réparation de l’ADN, et de formuler des thérapies pour de nombreuses maladies.
Objectif
To monitor and protect their genomes, eukaryotic cells have evolved sophisticated DNA-damage response (DDR) systems that comprise DNA repair and DNA-damage signaling processes. DDR deficiencies are associated with diverse human disorders, ranging from aggressive hereditary and sporadic cancers to inherited genetic diseases. The impact of DNA repair has also recently been harnessed to treat diseases through “synthetic lethal” cancer treatments and CRISPR-Cas genome editing. However, the fundamental interactions between DDR pathways that underpin such therapeutic opportunities are still not well understood. Furthermore, we are only just beginning to understand how suppressive functional interactions (so-called “synthetic viability”) can lead to resistance to DDR-targeting therapeutics. Our proposed research will address these important issues by using cutting-edge technologies in gene editing and chemical biology, and by taking a multidisciplinary approach to create deeply integrated genetic and physical maps of DDR pathways and interactions in many human cell types. Next-generation CRISPR-Cas transcriptional genome-wide approaches will be used to uncover hypo- and hyper-morph alleles that affect cellular sensitivity to DNA-damaging agents and DDR-enzyme inhibitors, thus providing insights into DDR events and explaining human DDR-deficiency phenotypes. Mass spectrometry and in-depth mechanistic studies will establish physical interaction networks within the genetic framework and reveal the signaling logic that underpins DDR outcomes and vulnerabilities. With chemical-genetic approaches, we will develop small molecule tools to precisely interrogate DDR pathways and that could lead to new therapeutic agents. In sum, our work should provide major insights into human genome surveillance in multiple cell types, yield powerful tools to precisely control DNA repair outcomes, and speed the development of new therapies for cancer and other diseases.
Champ scientifique
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-SyG - Synergy grantInstitution d’accueil
8092 Zuerich
Suisse