Descrizione del progetto
La ricetta vincente per il controllo dei danni al DNA
È necessario preservare l’integrità del nostro materiale genetico per garantire il corretto funzionamento delle nostre cellule e dei nostri tessuti, la nostra sopravvivenza e procreazione, e il trasferimento di materiale genetico intatto e funzionale alla generazione successiva. I nostri miliardi di cellule subiscono ogni giorno migliaia di lesioni del DNA, sia attraverso processi fisiologici che attraverso traumi e tossine. Per combattere questa minaccia, le cellule hanno sviluppato la risposta al danno del DNA (DDR, DNA Damage Response), un complesso insieme di meccanismi che rilevano le lesioni del DNA, ne segnalano la presenza e ne favoriscono la riparazione. I percorsi di riparazione del DNA sono stati utilizzati di recente per curare alcune malattie ma i loro meccanismi non sono ancora del tutto chiari. Il progetto DDREAMM, finanziato dall’UE, sta studiando i percorsi della DDR per individuare i fattori di sensibilità agli agenti che danneggiano il DNA, la carenza di DDR e la resistenza ai trattamenti mirati alla DDR. I risultati dovrebbero portare a strumenti che consentano un controllo preciso della riparazione del DNA e a terapie per numerose malattie.
Obiettivo
To monitor and protect their genomes, eukaryotic cells have evolved sophisticated DNA-damage response (DDR) systems that comprise DNA repair and DNA-damage signaling processes. DDR deficiencies are associated with diverse human disorders, ranging from aggressive hereditary and sporadic cancers to inherited genetic diseases. The impact of DNA repair has also recently been harnessed to treat diseases through “synthetic lethal” cancer treatments and CRISPR-Cas genome editing. However, the fundamental interactions between DDR pathways that underpin such therapeutic opportunities are still not well understood. Furthermore, we are only just beginning to understand how suppressive functional interactions (so-called “synthetic viability”) can lead to resistance to DDR-targeting therapeutics. Our proposed research will address these important issues by using cutting-edge technologies in gene editing and chemical biology, and by taking a multidisciplinary approach to create deeply integrated genetic and physical maps of DDR pathways and interactions in many human cell types. Next-generation CRISPR-Cas transcriptional genome-wide approaches will be used to uncover hypo- and hyper-morph alleles that affect cellular sensitivity to DNA-damaging agents and DDR-enzyme inhibitors, thus providing insights into DDR events and explaining human DDR-deficiency phenotypes. Mass spectrometry and in-depth mechanistic studies will establish physical interaction networks within the genetic framework and reveal the signaling logic that underpins DDR outcomes and vulnerabilities. With chemical-genetic approaches, we will develop small molecule tools to precisely interrogate DDR pathways and that could lead to new therapeutic agents. In sum, our work should provide major insights into human genome surveillance in multiple cell types, yield powerful tools to precisely control DNA repair outcomes, and speed the development of new therapies for cancer and other diseases.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP.
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Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-SyG - Synergy grantIstituzione ospitante
8092 Zuerich
Svizzera