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Dissecting the regulatory logic of poised enhancers

Descripción del proyecto

El papel de los potenciadores en el control de la precisión de la transcripción durante el desarrollo

A pesar de la naturaleza estocástica de la transcripción, durante la embriogénesis se aplican expresiones génicas con una gran precisión espaciotemporal. Un grupo de científicos del proyecto financiado con fondos europeos PoisedLogic está trabajando bajo la hipótesis de que un conjunto de elementos reguladores en cis conservados, conocidos como potenciadores capacitados (PE, por sus siglas en inglés) son fundamentales para lograr la precisión de la transcripción, especialmente durante el establecimiento de la identidad neuronal anterior. Los PE presentan una composición genética exclusiva porque, además de agrupaciones de lugares de fijación del factor de transcripción, también contienen islas CpG. Dichas islas CpG pueden proporcionar a los PE características privilegiadas en cuanto a la cromatina, así como de tipo topológico y regulador, que hacen posible esta inducción precisa de los genes diana de los PE. Con el fin de evaluar estas hipótesis, los científicos utilizarán células madre embrionarias como sistema modelo para determinar la contribución de los distintos elementos de PE en el establecimiento de programas de expresión génica durante la embriogénesis de los vertebrados.

Objetivo

The mechanisms that, despite the noisy and stochastic nature of transcription, enable the specific, precise and robust deployment of developmental gene expression programs are poorly understood. We previously identified Poised Enhancers (PEs) as a conserved set of cis-regulatory elements essential for the induction of major anterior neural genes upon ESC differentiation. Importantly, before becoming active in anterior neural progenitors, PEs are already bookmarked in embryonic stem cells (ESC) with unique chromatin and topological features, including binding by polycomb-group protein complexes (PcG) and pre-formed contacts with their target genes. Here I hypothesize that the competence of pluripotent cells to faithfully execute an anterior neural gene expression program is genetically encoded and dependent on the unique modular composition of PEs, consisting of a cluster of highly conserved transcription factor binding sites (TFBS) and a nearby CpG island (CGI). This modular composition might endow PEs with privileged regulatory properties, whereby the TFBS confer cis-activation capacity, while the CGI bestow permissive chromatin and topological features that boost the PEs regulatory activity and increase transcriptional precision. Furthermore, I hypothesize that, together with architectural proteins, this modular composition dictates the specificity, compatibility and responsiveness between PEs and their target genes. Using ESC as a tractable system and genomic, single-cell/single-allele and genetic engineering methods, we will systematically dissect the contribution of each PE module (i.e. TFBS, CGI) and of different epigenetic (e.g. PcG, DNA methylation) and architectural factors (e.g. Cohesin, CTCF) to the regulatory logic of PEs. By systematically dissecting PEs, our work will illuminate novel and general mechanisms whereby enhancer pre-marking facilitates the precise and specific establishment of gene expression programs during vertebrate embryogenesis.

Régimen de financiación

ERC-COG - Consolidator Grant

Institución de acogida

UNIVERSIDAD DE CANTABRIA
Aportación neta de la UEn
€ 1 199 567,25
Dirección
AVENIDA DE LOS CASTROS S/N
39005 Santander
España

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Región
Noroeste Cantabria Cantabria
Tipo de actividad
Higher or Secondary Education Establishments
Enlaces
Coste total
€ 1 997 662,00

Beneficiarios (2)