Projektbeschreibung
Enhancer und ihre Rolle bei der Steuerung der Transkriptionsgenauigkeit in der Entwicklungsphase
Die Transkription ist zwar ein stochastischer Vorgang, doch die Genexpression während der Embryogenese erfolgt mit hoher spatiotemporaler Präzision. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts PoisedLogic stützen ihre Arbeit auf die Hypothese, dass eine bestimmte Gruppe von konservierten cis-regulatorischen Elementen, die sogenannten „Poised Enhancers“ (PE), bei der Transkriptionspräzision und insbesondere bei der Entstehung der anterioren neuronalen Identität eine grundlegende Rolle spielt. PE weisen eine einzigartige genetische Zusammensetzung auf, da sie nicht nur Cluster aus Bindungsstellen für Transkriptionsfaktoren, sondern auch CpG-Inseln enthalten. Diese CpG-Inseln könnten PE mit besonderen Chromatin-, topologischen und regulatorischen Eigenschaften ausstatten, die eine präzise Induzierung der PE-Zielgene ermöglichen. Um ihre Hypothesen zu überprüfen, wird das Forschungsteam anhand von embryonalen Stammzellen als Modellsystem analysieren, inwieweit die unterschiedlichen PE-Elemente an der Initiierung von Genexpressionsprogrammen während der Embryogenese von Wirbeltieren beteiligt sind.
Ziel
The mechanisms that, despite the noisy and stochastic nature of transcription, enable the specific, precise and robust deployment of developmental gene expression programs are poorly understood. We previously identified Poised Enhancers (PEs) as a conserved set of cis-regulatory elements essential for the induction of major anterior neural genes upon ESC differentiation. Importantly, before becoming active in anterior neural progenitors, PEs are already bookmarked in embryonic stem cells (ESC) with unique chromatin and topological features, including binding by polycomb-group protein complexes (PcG) and pre-formed contacts with their target genes. Here I hypothesize that the competence of pluripotent cells to faithfully execute an anterior neural gene expression program is genetically encoded and dependent on the unique modular composition of PEs, consisting of a cluster of highly conserved transcription factor binding sites (TFBS) and a nearby CpG island (CGI). This modular composition might endow PEs with privileged regulatory properties, whereby the TFBS confer cis-activation capacity, while the CGI bestow permissive chromatin and topological features that boost the PEs regulatory activity and increase transcriptional precision. Furthermore, I hypothesize that, together with architectural proteins, this modular composition dictates the specificity, compatibility and responsiveness between PEs and their target genes. Using ESC as a tractable system and genomic, single-cell/single-allele and genetic engineering methods, we will systematically dissect the contribution of each PE module (i.e. TFBS, CGI) and of different epigenetic (e.g. PcG, DNA methylation) and architectural factors (e.g. Cohesin, CTCF) to the regulatory logic of PEs. By systematically dissecting PEs, our work will illuminate novel and general mechanisms whereby enhancer pre-marking facilitates the precise and specific establishment of gene expression programs during vertebrate embryogenesis.
Wissenschaftliches Gebiet
- medical and health sciencesmedical biotechnologygenetic engineering
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- natural sciencesbiological sciencesdevelopmental biology
- medical and health sciencesmedical biotechnologycells technologiesstem cells
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsepigenetics
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
39005 Santander
Spanien