Descripción del proyecto
Mecanismos de presentación selectiva de patógenos en la respuesta inmunitaria
La eliminación inmunitaria de una infección requiere que los macrófagos activen los linfocitos T y que las células dendríticas presenten los péptidos derivados de los patógenos ingeridos en complejos principales de histocompatibilidad. La presentación de la minoría de patógenos ingeridos se fomenta mediante el tráfico autónomo de fagosomas, en el que los patógenos unidos a los receptores de tipo toll de los fagosomas desencadena el reclutamiento de proteasas y transportadores hacia ellos, pero no hacia otros fagosomas presentes en la célula, de forma que se fomenta la presentación específica de los péptidos derivados de patógenos. El objetivo del proyecto financiado con fondos europeos POST-IT es determinar los mecanismos de selectividad para la presentación de péptidos derivados de patógenos y no de antígenos propios inocuos. El trabajo del proyecto se basará en la hipótesis de que la señalización del receptor tipo toll desencadena la fosforilación de las proteínas SNARE que son los motores moleculares que impulsan la fusión de la membrana fagosomal. Este estudio explicará la elevada especificidad del sistema inmunitario adaptativo para los patógenos y podría dar lugar a mejores tratamientos futuros para enfermedades infecciosas.
Objetivo
ImImmune clearance of infectious diseases requires correct T cell activation by macrophages and dendritic cells (DCs) that present peptides derived from ingested pathogens on major histocompatibility complexes (MHC). Yet, macrophages and DCs also ingest self-antigens present in healthy cells and their presentation might trigger autoimmune disease. Presentation of the minority of ingested pathogens is promoted by so-called phagosome-autonomous trafficking. Here, pathogen binding to Toll-like receptors in phagosomes triggers recruitment of proteases and transporters to these phagosomes, but not to other phagosomes present in the same cell, promoting specific presentation of pathogen-derived peptides. However, a molecular understanding of this pathogen-oriented phagosome-autonomous trafficking is lacking.
The goal of this project is to determine how phagosome-autonomous pathogen recognition promotes presentation of pathogen-derived over harmless self-antigens. Based on my preliminary data and literature, I hypothesize that Toll-like receptor signaling triggers phosphorylation of multiple SNARE proteins at the phagosomal membrane. As SNARE phosphorylation can promote or prevent membrane fusion, this alters delivery of proteases and transporters to these phagosomes, which in turn promotes presentation of pathogen-derived peptides.
Objective 1 is to determine how SNARE function is altered upon pathogen-recognition in phagosomes using my novel quantitative Förster resonance energy transfer-fluorescence lifetime imaging microscopy (FRET-FLIM)-based technique. Objective 2 is to address how Toll-like receptor-mediated SNARE phosphorylation affects phagosome-autonomous trafficking. Objective 3 is to resolve the functional roles of SNAREs in antigen presentation using a novel bio-orthogonal chemistry-based method. This study will explain the high sensitivity of the adaptive immune system for pathogens and could lead to better vaccinations and therapies for infectious diseases.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-COG - Consolidator GrantInstitución de acogida
9712CP Groningen
Países Bajos