Descrizione del progetto
Meccanismi di presentazione selettiva degli agenti patogeni nella risposta immunitaria
La clearance immunitaria dell’infezione richiede l’attivazione delle cellule T da parte dei macrofagi e delle cellule dendritiche che presentano peptidi derivati da agenti patogeni fagocitati sui principali complessi di istocompatibilità. La presentazione della minoranza di agenti patogeni fagocitati è promossa dal trasporto fagosoma-autonomo dove l’agente patogeno che si lega ai recettori Toll-like nei fagosomi scatena il reclutamento di proteasi e di trasportatori verso di essi ma non verso altri fagosomi presenti nella cellula, favorendo la presentazione specifica di peptidi derivati da agenti patogeni. L’obiettivo del progetto POST-IT, finanziato dall’UE, è quello di determinare meccanismi di selettività per la presentazione di auto-antigeni di origine patogena rispetto ad auto-antigeni innocui. Il lavoro del progetto si baserà sull’ipotesi che la via di segnalazione del recettore Toll-like innesca la fosforilazione delle proteine SNARE che sono motori molecolari che guidano la fusione della membrana fagosomica. Questo studio spiegherà l’elevata specificità del sistema immunitario adattivo per gli agenti patogeni e potrebbe portare a migliori terapie per le malattie infettive in futuro.
Obiettivo
ImImmune clearance of infectious diseases requires correct T cell activation by macrophages and dendritic cells (DCs) that present peptides derived from ingested pathogens on major histocompatibility complexes (MHC). Yet, macrophages and DCs also ingest self-antigens present in healthy cells and their presentation might trigger autoimmune disease. Presentation of the minority of ingested pathogens is promoted by so-called phagosome-autonomous trafficking. Here, pathogen binding to Toll-like receptors in phagosomes triggers recruitment of proteases and transporters to these phagosomes, but not to other phagosomes present in the same cell, promoting specific presentation of pathogen-derived peptides. However, a molecular understanding of this pathogen-oriented phagosome-autonomous trafficking is lacking.
The goal of this project is to determine how phagosome-autonomous pathogen recognition promotes presentation of pathogen-derived over harmless self-antigens. Based on my preliminary data and literature, I hypothesize that Toll-like receptor signaling triggers phosphorylation of multiple SNARE proteins at the phagosomal membrane. As SNARE phosphorylation can promote or prevent membrane fusion, this alters delivery of proteases and transporters to these phagosomes, which in turn promotes presentation of pathogen-derived peptides.
Objective 1 is to determine how SNARE function is altered upon pathogen-recognition in phagosomes using my novel quantitative Förster resonance energy transfer-fluorescence lifetime imaging microscopy (FRET-FLIM)-based technique. Objective 2 is to address how Toll-like receptor-mediated SNARE phosphorylation affects phagosome-autonomous trafficking. Objective 3 is to resolve the functional roles of SNAREs in antigen presentation using a novel bio-orthogonal chemistry-based method. This study will explain the high sensitivity of the adaptive immune system for pathogens and could lead to better vaccinations and therapies for infectious diseases.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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9712CP Groningen
Paesi Bassi