Description du projet
Les mécanismes de la présentation d’agents pathogènes sélectifs dans le cadre de la réponse immunitaire
La clairance immunitaire de l’infection requiert l’activation des lymphocytes T par des macrophages et des cellules dendritiques présentant des peptides dérivés d’agents pathogènes ingérés sur d’importants complexes d’histocompatibilité. La présentation de la minorité d’agents pathogènes ingérés est favorisée par le trafic d’un phagosome autonome, où l’agent pathogène se liant aux récepteurs de type Toll des phagosomes déclenche le recrutement de protéases et de transporteurs vers ces phagosomes et non vers d’autres phagosomes présents dans la cellule, favorisant ainsi la présentation spécifique de peptides dérivés de l’agent pathogène. L’objectif du projet POST-IT, financé par l’UE, consiste à déterminer les mécanismes de sélectivité liés à la présentation d’autoantigènes dérivés d’un agent pathogène au lieu d’autoantigènes inoffensifs. Les travaux du projet reposeront sur l’hypothèse selon laquelle la signalisation des récepteurs de type Toll déclenche la phosphorylation des protéines SNARE, qui sont des moteurs moléculaires entraînant la fusion de la membrane phagosomale. Cette étude expliquera la spécificité élevée du système immunitaire adaptatif aux agents pathogènes, et pourrait se traduire par une amélioration des traitements pour les maladies infectieuses à l’avenir.
Objectif
ImImmune clearance of infectious diseases requires correct T cell activation by macrophages and dendritic cells (DCs) that present peptides derived from ingested pathogens on major histocompatibility complexes (MHC). Yet, macrophages and DCs also ingest self-antigens present in healthy cells and their presentation might trigger autoimmune disease. Presentation of the minority of ingested pathogens is promoted by so-called phagosome-autonomous trafficking. Here, pathogen binding to Toll-like receptors in phagosomes triggers recruitment of proteases and transporters to these phagosomes, but not to other phagosomes present in the same cell, promoting specific presentation of pathogen-derived peptides. However, a molecular understanding of this pathogen-oriented phagosome-autonomous trafficking is lacking.
The goal of this project is to determine how phagosome-autonomous pathogen recognition promotes presentation of pathogen-derived over harmless self-antigens. Based on my preliminary data and literature, I hypothesize that Toll-like receptor signaling triggers phosphorylation of multiple SNARE proteins at the phagosomal membrane. As SNARE phosphorylation can promote or prevent membrane fusion, this alters delivery of proteases and transporters to these phagosomes, which in turn promotes presentation of pathogen-derived peptides.
Objective 1 is to determine how SNARE function is altered upon pathogen-recognition in phagosomes using my novel quantitative Förster resonance energy transfer-fluorescence lifetime imaging microscopy (FRET-FLIM)-based technique. Objective 2 is to address how Toll-like receptor-mediated SNARE phosphorylation affects phagosome-autonomous trafficking. Objective 3 is to resolve the functional roles of SNAREs in antigen presentation using a novel bio-orthogonal chemistry-based method. This study will explain the high sensitivity of the adaptive immune system for pathogens and could lead to better vaccinations and therapies for infectious diseases.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Programme(s)
Appel à propositions
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