Projektbeschreibung
Worin bestehen die Mechanismen der selektiven Pathogenpräsentation in der Immunantwort?
Die Immunantwort auf eine Infektion erfordert die T-Zell-Aktivierung durch Makrophagen und dendritische Zellen, die Peptide präsentieren, die aus aufgenommenen Pathogenen auf Haupthistokompatibilitätskomplexen abgeleitet werden. Die Präsentation der Minderheit der aufgenommenen Pathogene wird durch phagosom-autonomen Transport gefördert, bei dem der an Toll-like-Rezeptoren in den Phagosomen gebundene Erreger die Rekrutierung von Proteasen und Transportern für diese, nicht aber für andere in der Zelle vorhandene Phagosomen auslöst, wodurch die spezifische Präsentation von Pathogen-abgeleiteten Peptiden unterstützt wird. Ziel des EU-finanzierten Projekts POST-IT ist die Erkennung von Selektivitätsmechanismen für die Präsentation von Pathogen-abgeleiteten Peptiden über harmlose Selbstantigene. Die Projektarbeit stützt sich auf die Hypothese, dass die Toll-like-Rezeptor-Signalisierung eine Phosphorylierung von SNARE-Proteinen auslöst, die als molekulare Motoren die Fusion der Phagosomenmembran vorantreiben. Diese Studie wird die hohe Spezifität des adaptiven Immunsystems für Krankheitserreger aufklären und könnte die Grundlage für zukünftig bessere Therapien für Infektionskrankheiten sein.
Ziel
ImImmune clearance of infectious diseases requires correct T cell activation by macrophages and dendritic cells (DCs) that present peptides derived from ingested pathogens on major histocompatibility complexes (MHC). Yet, macrophages and DCs also ingest self-antigens present in healthy cells and their presentation might trigger autoimmune disease. Presentation of the minority of ingested pathogens is promoted by so-called phagosome-autonomous trafficking. Here, pathogen binding to Toll-like receptors in phagosomes triggers recruitment of proteases and transporters to these phagosomes, but not to other phagosomes present in the same cell, promoting specific presentation of pathogen-derived peptides. However, a molecular understanding of this pathogen-oriented phagosome-autonomous trafficking is lacking.
The goal of this project is to determine how phagosome-autonomous pathogen recognition promotes presentation of pathogen-derived over harmless self-antigens. Based on my preliminary data and literature, I hypothesize that Toll-like receptor signaling triggers phosphorylation of multiple SNARE proteins at the phagosomal membrane. As SNARE phosphorylation can promote or prevent membrane fusion, this alters delivery of proteases and transporters to these phagosomes, which in turn promotes presentation of pathogen-derived peptides.
Objective 1 is to determine how SNARE function is altered upon pathogen-recognition in phagosomes using my novel quantitative Förster resonance energy transfer-fluorescence lifetime imaging microscopy (FRET-FLIM)-based technique. Objective 2 is to address how Toll-like receptor-mediated SNARE phosphorylation affects phagosome-autonomous trafficking. Objective 3 is to resolve the functional roles of SNAREs in antigen presentation using a novel bio-orthogonal chemistry-based method. This study will explain the high sensitivity of the adaptive immune system for pathogens and could lead to better vaccinations and therapies for infectious diseases.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Niederlande