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Physiological roles of the Ribotoxic Stress Response

Projektbeschreibung

DEENESFRITPL

Neue Erkenntnisse über die Funktion einer rätselhaften Stressreaktion im lebenden Organismus

Vor mehr als zwei Jahrzehnten wurde erstmals die zwischen Prokaryoten und Eukaryoten konservierte ribotoxische Stressreaktion beschrieben. Schon in diesem frühen Forschungsstadium konnte nachgewiesen werden, dass ribotoxischer Stress in Säugetierzellen durch Einwirkung ultravioletter Strahlung ausgelöst wird. Seitdem wird diese zellschädigende Beeinträchtigung der Funktion der ribosomalen RNA gleichermaßen mit einer Infektion mit Shiga-Toxin produzierenden Bakterien und mit Nebenwirkungen einiger Arten von Chemotherapie in Verbindung gebracht. Ungeachtet jahrzehntelanger Forschung ist die Bedeutung des Signalwegs der ribotoxischen Stressreaktion für die normale Funktion von Säugetierzellen immer noch unbekannt. Das EU-finanzierte Projekt PHYRIST plant, Licht in diese stark konservierte, jedoch rätselhafte Stressreaktion und ihre Funktion im lebenden Organismus zu bringen. Die Erkenntnisse sollen den Weg zu neuartigen therapeutischen Zielmolekülen in Bezug auf Hautkrebs, bakterielle Infektionen und Alterungsprozesse sowie viele weitere Zielstrukturen weisen.

Ziel

The ribotoxic stress response (RSR) surveys the structural and functional integrity of ribosomes and is triggered by diverse groups of ribotoxins (e.g. ricin), UV irradiation and some chemotherapeutics. When presented with impaired ribosomes, the proximal MAPKKK ZAK activates MAP kinases p38 and JNK to initiate a powerful inflammatory response. This signalling contributes to the detrimental reactions to ribotoxins and fatal side effects of cancer therapy. However, despite decades of research into the RSR, the physiological relevance of the underlying pathway in whole organisms is unknown. I hypothesize that the RSR constitutes a general translation quality control pathway and hence I aim to uncover the physiological and pathological implications of RSR impairment in mice and nematodes.

In one line of investigation, I will elucidate the connections between UV radiation and RSR-mediated p38 activation. I hypothesize that this signalling pathway is critical for sunlight-induced skin inflammation and development of skin cancers of different cellular origins. Rewardingly, we found that cells from our ZAK knockout (KO) mice are refractory to UV-induced p38 activation, which is a significant contributor to skin cancer development. My team has also observed deregulation of protein translation in RSR-deficient human and mouse cells, and a reduced lifespan of ZAK KO nematodes. Thus encouraged, I will determine the impact of the RSR pathway on cancer development and aging processes in mice, and I will unravel the molecular connections between defective ribosomes, RSR activation and regulation of translation. Finally, I am in a unique position to evaluate the RSR as a putative drug target and I will investigate the potential of ZAK inhibition to treat or prevent skin cancer, and to remedy inflammation arising from infection with ribotoxin-producing bacteria. In sum, PHYRIST will yield the first detailed insight into the in vivo relevance of the ribotoxic stress response.

Wissenschaftliches Gebiet

Programm/Programme

Thema/Themen

Aufforderung zur Vorschlagseinreichung

ERC-2019-COG

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Finanzierungsplan

ERC-COG - Consolidator Grant

Gastgebende Einrichtung

KOBENHAVNS UNIVERSITET
Netto-EU-Beitrag
€ 1 997 678,00
Adresse
NORREGADE 10
1165 Kobenhavn
Dänemark

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Region
Danmark Hovedstaden Byen København
Aktivitätstyp
Higher or Secondary Education Establishments
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Gesamtkosten
€ 1 997 678,00

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Letzte Aktualisierung: 31 Dezember 2022

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Permalink: https://cordis.europa.eu/project/id/863911/de

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