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Physiological roles of the Ribotoxic Stress Response

Descrizione del progetto

Nuovi approfondimenti sul ruolo in vivo di un’enigmatica risposta allo stress

La risposta allo stress ribotossico (RSR), conservata tra procarioti ed eucarioti, è stata descritta per la prima volta oltre vent’anni fa. Persino in quella fase iniziale della ricerca, fu dimostrato che la RSR veniva innescata nelle cellule dei mammiferi dall’esposizione alle radiazioni ultraviolette. Da allora, questa interferenza citotossica con la funzione dell’RNA ribosomiale è stata anche collegata all’infezione da batteri produttori della tossina Shiga e con gli effetti collaterali di alcune forme di chemioterapia. Tuttavia, nonostante decenni di ricerca, la rilevanza del percorso di segnalazione della RSR per il normale funzionamento delle cellule di mammifero resta sconosciuta. Il progetto PHYRIST, finanziato dall’UE, intende chiarire questa risposta allo stress altamente conservata ma enigmatica e il suo ruolo in vivo. Tali approfondimenti dovrebbero indicare la strada verso nuovi bersagli terapeutici per cancro della pelle, infezioni batteriche e processi di invecchiamento, tra molti altri.

Obiettivo

The ribotoxic stress response (RSR) surveys the structural and functional integrity of ribosomes and is triggered by diverse groups of ribotoxins (e.g. ricin), UV irradiation and some chemotherapeutics. When presented with impaired ribosomes, the proximal MAPKKK ZAK activates MAP kinases p38 and JNK to initiate a powerful inflammatory response. This signalling contributes to the detrimental reactions to ribotoxins and fatal side effects of cancer therapy. However, despite decades of research into the RSR, the physiological relevance of the underlying pathway in whole organisms is unknown. I hypothesize that the RSR constitutes a general translation quality control pathway and hence I aim to uncover the physiological and pathological implications of RSR impairment in mice and nematodes.

In one line of investigation, I will elucidate the connections between UV radiation and RSR-mediated p38 activation. I hypothesize that this signalling pathway is critical for sunlight-induced skin inflammation and development of skin cancers of different cellular origins. Rewardingly, we found that cells from our ZAK knockout (KO) mice are refractory to UV-induced p38 activation, which is a significant contributor to skin cancer development. My team has also observed deregulation of protein translation in RSR-deficient human and mouse cells, and a reduced lifespan of ZAK KO nematodes. Thus encouraged, I will determine the impact of the RSR pathway on cancer development and aging processes in mice, and I will unravel the molecular connections between defective ribosomes, RSR activation and regulation of translation. Finally, I am in a unique position to evaluate the RSR as a putative drug target and I will investigate the potential of ZAK inhibition to treat or prevent skin cancer, and to remedy inflammation arising from infection with ribotoxin-producing bacteria. In sum, PHYRIST will yield the first detailed insight into the in vivo relevance of the ribotoxic stress response.

Meccanismo di finanziamento

ERC-COG - Consolidator Grant
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Coordinatore

KOBENHAVNS UNIVERSITET
Contribution nette de l'UE
€ 1 997 678,00
Indirizzo
Norregade 10
1165 Kobenhavn
Danimarca

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Regione
Danmark Hovedstaden Byen København
Tipo di attività
Higher or Secondary Education Establishments
Collegamenti
Altri finanziamenti
€ 0,00

Beneficiari (1)