Description du projet
Un cheval de Troie contre les bactéries
L’augmentation rapide de la résistance aux antibiotiques constitue une menace mondiale pour les soins de santé. Selon l’Organisation mondiale de la santé, le développement de nouveaux médicaments contre Mycobacterium tuberculosis et les infections nosocomiales à Gram négatif constitue une priorité absolue. Pour améliorer l’absorption de médicaments par les bactéries, le projet ANTIBIOCLICKS, financé par l’UE, travaille sur une approche de type cheval de Troie où l’antibiotique est conjugué à des sidérophores microbiens chélateurs du fer utilisés pour transporter le fer à travers les membranes cellulaires. Les scientifiques utiliseront une stratégie de chimie click simple mais puissante pour coupler les sidérophores à des antibiotiques ou à d’autres molécules et évaluer leur potentiel antibiotique et diagnostique. La nouvelle chimie de conjugaison bioinspirée servira de tremplin pour le développement futur de nouvelles thérapies bactériennes et de nouveaux diagnostics.
Objectif
The frightening increase in antibiotic drug resistance is threatening global healthcare as we know it. To this extent the World Health Organisation that has classes M. tuberculosis and Gram-negative nosocomial infections as the highest priority for novel R&D strategies. A major obstacle to drug discovery programs is to design inhibitors that can efficiently enter into bacteria. One such stealth strategy is exemplified by natural siderophore-antibiotics conjugates (sideromycins) that piggyback the bacterial iron acquisition machinery to enter bacteria. This Trojan-horse strategy has inspired the chemical synthesis of numerous sideromycin conjugates, with cefiderocol a current preclinical candidate. Despite the advances in this field, natural examples of sideromycins are still scarce, and finding new examples may provide further insight into siderophore antibiotic formation and delivery.
ANTIBIOCLICKS will investigate a unique bioinspired conjugation chemistry that has been uncovered from a newly discovered natural sideromycin. This natural click chemistry is ideal for the coupling of catecholate containing siderophores (such as those of the WHO prioritised M. tuberculosis, A. baumannii, E. coli, P. aeruginosa and K. pneumonia) to antibiotics or other molecules. This project will aim to define the exact chemical mechanism behind this novel and surprisingly simple conjugation reaction, and use this unique and facile chemistry to generate a combinatorial library of siderophores with antibiotics and fluorophores. These products will subsequently be used to probe the exact mechanism of bacterial sideromycin uptake, potential intracellular decoupling and target engagement. Finally, the antibiotic and diagnostic potential of the generated siderophore conjugates will be evaluated. To this extent, ANTIBIOCLICKS will provide illuminating insight into new bioinspired conjugation chemistry, and evaluate its potential for novel bacterial therapeutics and diagnostics.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN.
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Programme(s)
Régime de financement
ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
75654 Paris
France