Projektbeschreibung
Grundlagenforschung an der Wirkung von Persulfidbildung auf physiologische und pathologische Prozesse
Studien der letzten zehn Jahre haben gezeigt, dass Schwefelwasserstoff (H2S) bei vielen physiologischen und pathologischen Prozessen als Vermittler beteiligt ist. Wenn neurodegenerative Erkrankungen oder Krebs entstehen, ist seine Produktion meist gestört. Andererseits wird die erhöhte Lebenserwartung in Folge von Ernährungsbeschränkungen mit der Ansammlung von H2S in Verbindung gebracht. Die posttranslationale Modifikation von Cysteinresten wird als Protein-Persulfidbildung bezeichnet und könnte als Universalmechanismus diese Effekte erklären. Im EU-finanzierten Projekt SULFAGING kommt eine vom Projektteam entwickelte Markierung zum Einsatz, die mit Proteomik, Metabolomik und Molekularbiologie kombiniert wird. So sollen sich hochauflösende strukturelle, funktionale, quantitative und räumlich-zeitliche Informationen über die Dynamik der Persulfidbildung ergeben und Proteintargets gefunden werden, deren Persulfidbildung mit dem Altern und dem Fortschreiten von Krankheiten zusammenhängt.
Ziel
Life originally emerged and flourished in hydrogen sulfide (H2S)-rich environment and literature published in the past decade started to recognize that H2S is a mediator of many physiological and pathological processes. Exposure to H2S can put animals into suspended animation-like state while the lifespan extensions by the dietary restriction are caused by H2S accumulation. Disturbances in its production are linked to the development of neurodegenerative diseases and cancer, among many others. A new post-translational modification (PTM) of cysteine residues called protein persulfidation (i.e. converting cysteine residues PSH to persulfides, PSSH) has been suggested as a unifying mechanism behind all these effects. Therefore, an understanding of protein persulfidation has not only a fundamental potential, e.g. unraveling new signaling pathways, but also a pharmacological potential in fighting aging and diseases. However, the underlying mechanisms of H2S-mediated PSSH formation are still unclear, mainly due to the lack of a reliable and selective methodology for PSSH labeling. Here, using cutting-edge methodology for PSSH labeling developed by our team, combined with proteomics, metabolomics and molecular biology, and by working on different model systems (cells, C. elegans, rodents) we intend to (i) gain high-resolution structural, functional, quantitative, and spatio-temporal information on PSSH dynamics and position this evolutionary conserved PTM in the global cell signalling scheme, particularly in relation to other cysteine PTMs, (ii) understand the intricate relation between aging and PSSH and (iii) identify the protein targets whose change of function by persulfidation is implicated in aging and disease progression. The ultimate objective is to pave the way for the development of innovative therapeutic strategies that will permit targeted redox control of cell metabolism, and delay aging and disease progression.
Wissenschaftliches Gebiet
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteinsproteomics
- natural sciencesbiological sciencescell biologycell signaling
- natural sciencesbiological sciencescell biologycell metabolism
- medical and health sciencesclinical medicineoncology
- natural sciencesbiological sciencesmolecular biology
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
44139 Dortmund
Deutschland