Description du projet
L’étiologie moléculaire des réponses immunitaires dans le SNC
Les réponses immunitaires contre les virus du système nerveux central (SNC) peuvent perturber l’homéostasie neuronale et causer des dommages permanents. Le projet PATHOCODE, financé par l’UE, étudie les mécanismes par lesquels les lymphocytes T CD8+ non cytolytiques affectent les neurones infectés et non infectés dans le SNC. À l’aide d’un modèle animal unique d’encéphalite virale à lymphocytes T, les scientifiques étudieront les changements métaboliques épigénétiques et en aval induits dans les neurones infectés par les réponses immunitaires des lymphocytes T. Les résultats du projet permettront de déchiffrer l’étiologie moléculaire des dysfonctionnements neuronaux dans les maladies inflammatoires du SNC et d’identifier des cibles potentielles pour une intervention thérapeutique.
Objectif
"Immune responses against viruses in the central nervous system (CNS) can result in devastating outcomes. Even non-cytolytic CD8+ T cell interactions, which purge viruses from neurons without triggering cell death, can induce permanent damage. Yet, how this immune response irreversibly disrupts neuronal homeostasis remains unclear.
Here, we will elucidate the molecular mechanisms that underlie non-cytolytic CD8+ T cell engagement with infected neurons and their consequences on neuron function in vivo. We hypothesize that inflammatory signalling in neurons, induced by non-cytolytic CD8+ T cell interactions, triggers metabolic and epigenetic changes that underpin permanent neuronal dysfunction.
""PATHOCODE"" will test this hypothesis by harnessing a unique animal model of T cell-driven virus encephalitis in the following objectives: 1. Discern neuronal subset-specific vulnerabilities and antigen-dependent versus bystander effects in the inflamed CNS. We will perform single nucleus RNA sequencing to examine whether T cell engagement (a) differentially affects molecularly distinct neurons, and (b) affects non-targeted, uninfected neurons. 2. Uncover the consequences of non-cytolytic T cell engagement on neuronal metabolism. We will use cell-specific mitochondrial reporter mice to investigate immune-driven metabolic adaptation of neurons in vivo. 3. Determine how non-cytolytic T cell engagement affects the neuronal epigenome. We will employ cell-specific nucleus/ribosome reporter mice to elucidate how T cell engagement affects the translatome and epigenome of infected cells. 4. Rescue T cell-mediated neuronal dysfunction by restoring metabolic pathways. We will exploit recent CRISPR/Cas9 technological advances to restore neuronal gene expression and uncover the relevance of immune-driven metabolic and epigenomic changes to disease. Our study will thus provide novel molecular concepts about immune-driven neuronal alterations in CNS inflammatory diseases."
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN.
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN.
- sciences naturellessciences biologiquesmicrobiologievirologie
- sciences médicales et de la santémédecine fondamentalepathologie
- sciences naturellessciences biologiquesgénétiqueARN
- sciences médicales et de la santémédecine fondamentalephysiologiehoméostasie
Vous devez vous identifier ou vous inscrire pour utiliser cette fonction
Programme(s)
Régime de financement
ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
1211 Geneve
Suisse