Descripción del proyecto
Control de la mielinización y de los ribosomas especializados
La mielina es una capa a base de lípidos que rodea los axones de las neuronas para aislarlas e incrementar la velocidad de la transducción eléctrica a lo largo del axón. Esta sustancia es formada por células gliales llamadas oligodendrocitos en el sistema nervioso central y células de Schwann en el sistema nervioso periférico. La mielinización consiste en la ampliación de la membrana de la célula glial, que resulta de un incremento de la velocidad de síntesis de proteínas y lípidos. Nuevos datos apuntan a que los ribosomas no son meras máquinas moleculares pasivas y poseen una composición heterogénea, y que determinados componentes ribosomales podrían desempeñar una función reguladora de la traducción preferente de ARNm específicos. El proyecto financiado con fondos europeos MyeRIBO empleará microscopia electrónica avanzada, proteómica cuantitativa, perfiles de ribosomas de todo el genoma y modelos genéticos murinos para investigar el control de la traducción por parte de ribosomas especializados como un nuevo mecanismo de regulación de la mielinización por parte de las células gliales. MyeRIBO podría tener una profunda repercusión en la comprensión del desarrollo neural y las alteraciones de la mielina.
Objetivo
The myelin sheath is essential for neuronal function and health: myelinating glial cells speed up propagation of axonal potentials, fuel the energetic demands and regulate the ionic environment of neurons. Lesions to the myelin sheath thus result in devastating neurological disorders that include multiple sclerosis, diabetic neuropathy and Charcot-Marie-Tooth disease. Myelination involves a striking expansion of the glial cell membrane that relies on an exceptional increase in protein and lipid synthesis rates. Decades of dedicated research has uncovered a complex transcriptional program that drives this process, whereas translational control mechanisms, on the other hand, have received little attention. There is emerging evidence, enabled by modern techniques, that ribosomes, typically viewed as invariant, passive molecular machines, may instead be heterogeneous in composition, with particular ribosomal components having a ‘specialized’ regulatory capacity for preferential translation of specific mRNAs. In MyeRIBO, I propose that translation control by specialized ribosomes is a novel layer of regulation that shapes the proteome of the myelinating glial cell. I will exploit advances in cryo-EM and quantitative proteomics analyses to discover the nature and diversity of ribosomes in myelinating cells, employ genome-wide ribosome profiling to obtain mechanistic insights into selective mRNA translation by heterogeneous ribosomes, and generate genetic mouse models to determine the functional consequences of this specialization for myelination in vivo. Notably, I will study the implication of this mechanism in pathogenesis of injury-induced demyelination and diabetic neuropathy, and evaluate the targeting of specialized ribosomal components as a preclinical strategy. MyeRIBO will push further the boundaries of our current understanding of the molecular control of myelination, which could have a profound impact for understanding neural development and myelin disorders.
Ámbito científico
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteinsproteomics
- medical and health sciencesclinical medicineendocrinologydiabetes
- medical and health sciencesbasic medicineneurologymultiple sclerosis
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculeslipids
- engineering and technologyenvironmental engineeringenergy and fuels
Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-COG - Consolidator GrantInstitución de acogida
15782 Santiago De Compostela
España