Opis projektu
Kontrola mielinizacji i wyspecjalizowanych rybosomów
Mielina to warstwa lipidowa, która otacza aksony komórek nerwowych i ma za zadanie izolowanie i zwiększenie szybkości transmisji elektrycznej wzdłuż aksonu. Mielinę tworzą komórki glejowe zwane oligodendrocytami w ośrodkowym układzie nerwowym oraz komórki Schwanna w obwodowym układzie nerwowym. Mielinizacja polega na rozszerzeniu błony komórek glejowych, co jest wynikiem zwiększenia tempa syntezy białek i lipidów. Pojawiają się dowody wskazujące, że rybosomy nie są jedynie pasywnymi maszynami molekularnymi i że mają heterogeniczny skład, a także że poszczególne składniki rybosomów mogą pełnić funkcję regulacyjną w zakresie preferencyjnej translacji określonych mRNA. W finansowanym przez UE projekcie MyeRIBO wykorzystana zostanie zaawansowana mikroskopia elektronowa, proteomika ilościowa, profilowanie rybosomów w całym genomie oraz genetyczne modele mysie w celu zbadania kontroli translacji przez wyspecjalizowane rybosomy jako nowego mechanizmu regulacji mielinizacji przez komórki glejowe. Projekt MyeRIBO pomoże nam dalece lepiej zrozumieć rozwój neuronów i zaburzenia związane z mieliną.
Cel
The myelin sheath is essential for neuronal function and health: myelinating glial cells speed up propagation of axonal potentials, fuel the energetic demands and regulate the ionic environment of neurons. Lesions to the myelin sheath thus result in devastating neurological disorders that include multiple sclerosis, diabetic neuropathy and Charcot-Marie-Tooth disease. Myelination involves a striking expansion of the glial cell membrane that relies on an exceptional increase in protein and lipid synthesis rates. Decades of dedicated research has uncovered a complex transcriptional program that drives this process, whereas translational control mechanisms, on the other hand, have received little attention. There is emerging evidence, enabled by modern techniques, that ribosomes, typically viewed as invariant, passive molecular machines, may instead be heterogeneous in composition, with particular ribosomal components having a ‘specialized’ regulatory capacity for preferential translation of specific mRNAs. In MyeRIBO, I propose that translation control by specialized ribosomes is a novel layer of regulation that shapes the proteome of the myelinating glial cell. I will exploit advances in cryo-EM and quantitative proteomics analyses to discover the nature and diversity of ribosomes in myelinating cells, employ genome-wide ribosome profiling to obtain mechanistic insights into selective mRNA translation by heterogeneous ribosomes, and generate genetic mouse models to determine the functional consequences of this specialization for myelination in vivo. Notably, I will study the implication of this mechanism in pathogenesis of injury-induced demyelination and diabetic neuropathy, and evaluate the targeting of specialized ribosomal components as a preclinical strategy. MyeRIBO will push further the boundaries of our current understanding of the molecular control of myelination, which could have a profound impact for understanding neural development and myelin disorders.
Dziedzina nauki
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteinsproteomics
- medical and health sciencesclinical medicineendocrinologydiabetes
- medical and health sciencesbasic medicineneurologymultiple sclerosis
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculeslipids
- engineering and technologyenvironmental engineeringenergy and fuels
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-COG - Consolidator GrantInstytucja przyjmująca
15782 Santiago De Compostela
Hiszpania