Description du projet
Contrôler la myélinisation et les ribosomes spécialisés
La myéline est une couche lipidique qui entoure les axones des neurones pour isoler et augmenter le taux de transduction électrique tout au long de l’axone. La myéline se compose de cellules gliales appelées oligodendrocytes dans le système nerveux central, et de cellules de Schwann dans le système nerveux périphérique. La myélinisation implique l’expansion de la membrane des cellules gliales, qui résulte d’une augmentation des taux de synthèse lipidique et protéique. De nouvelles preuves indiquent que les ribosomes ne sont pas uniquement des machines moléculaires passives, que leur composition est hétérogène, et que certains composants ribosomiques pourraient jouer un rôle de régulation dans la traduction préférentielle d’ARNm spécifiques. Le projet MyeRIBO, financé par l’UE, utilisera la microscopie électronique avancée, la protéomique quantitative, le profilage ribosomique à l’échelle du génome et des modèles murins génétiques pour étudier le contrôle de la traduction par des ribosomes spécialisés comme nouveau mécanisme de régulation de la myélinisation par les cellules gliales. MyeRIBO pourrait avoir des répercussions profondes sur la compréhension du développement neuronal et des troubles de la myéline.
Objectif
The myelin sheath is essential for neuronal function and health: myelinating glial cells speed up propagation of axonal potentials, fuel the energetic demands and regulate the ionic environment of neurons. Lesions to the myelin sheath thus result in devastating neurological disorders that include multiple sclerosis, diabetic neuropathy and Charcot-Marie-Tooth disease. Myelination involves a striking expansion of the glial cell membrane that relies on an exceptional increase in protein and lipid synthesis rates. Decades of dedicated research has uncovered a complex transcriptional program that drives this process, whereas translational control mechanisms, on the other hand, have received little attention. There is emerging evidence, enabled by modern techniques, that ribosomes, typically viewed as invariant, passive molecular machines, may instead be heterogeneous in composition, with particular ribosomal components having a ‘specialized’ regulatory capacity for preferential translation of specific mRNAs. In MyeRIBO, I propose that translation control by specialized ribosomes is a novel layer of regulation that shapes the proteome of the myelinating glial cell. I will exploit advances in cryo-EM and quantitative proteomics analyses to discover the nature and diversity of ribosomes in myelinating cells, employ genome-wide ribosome profiling to obtain mechanistic insights into selective mRNA translation by heterogeneous ribosomes, and generate genetic mouse models to determine the functional consequences of this specialization for myelination in vivo. Notably, I will study the implication of this mechanism in pathogenesis of injury-induced demyelination and diabetic neuropathy, and evaluate the targeting of specialized ribosomal components as a preclinical strategy. MyeRIBO will push further the boundaries of our current understanding of the molecular control of myelination, which could have a profound impact for understanding neural development and myelin disorders.
Champ scientifique
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteinsproteomics
- medical and health sciencesclinical medicineendocrinologydiabetes
- medical and health sciencesbasic medicineneurologymultiple sclerosis
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculeslipids
- engineering and technologyenvironmental engineeringenergy and fuels
Programme(s)
Régime de financement
ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
15782 Santiago De Compostela
Espagne