Descrizione del progetto
Controllo della mielinizzazione e dei ribosomi specializzati
La mielina è uno strato a base lipidica che circonda gli assoni delle cellule nervose per isolare e aumentare il tasso di trasduzione elettrica lungo l’assone. La mielina è formata da cellule gliali chiamate oligodendrociti nel sistema nervoso centrale e cellule di Schwann nel sistema nervoso periferico. La mielinizzazione comporta l’espansione della membrana cellulare gliale, che è il risultato di un aumento dei tassi di sintesi proteica e lipidica. Sta emergendo un’evidenza sempre maggiore a supporto del fatto che i ribosomi non siano solo macchine molecolari passive e siano eterogenei nella composizione, ma che particolari componenti ribosomiali potrebbero giocare un ruolo regolatore della traslazione preferenziale di specifici mRNA. Il progetto MyeRIBO, finanziato dall’UE, impiegherà la microscopia elettronica avanzata, la proteomica quantitativa, la profilazione dei ribosomi dell’intero genoma e modelli genetici murini per approfondire lo studio del controllo della traslazione da parte di ribosomi specializzati come nuovo meccanismo di regolazione della mielinizzazione da parte delle cellule gliali. MyeRIBO potrebbe avere un impatto profondo sulla comprensione dello sviluppo neurale e dei disturbi mielinici.
Obiettivo
The myelin sheath is essential for neuronal function and health: myelinating glial cells speed up propagation of axonal potentials, fuel the energetic demands and regulate the ionic environment of neurons. Lesions to the myelin sheath thus result in devastating neurological disorders that include multiple sclerosis, diabetic neuropathy and Charcot-Marie-Tooth disease. Myelination involves a striking expansion of the glial cell membrane that relies on an exceptional increase in protein and lipid synthesis rates. Decades of dedicated research has uncovered a complex transcriptional program that drives this process, whereas translational control mechanisms, on the other hand, have received little attention. There is emerging evidence, enabled by modern techniques, that ribosomes, typically viewed as invariant, passive molecular machines, may instead be heterogeneous in composition, with particular ribosomal components having a ‘specialized’ regulatory capacity for preferential translation of specific mRNAs. In MyeRIBO, I propose that translation control by specialized ribosomes is a novel layer of regulation that shapes the proteome of the myelinating glial cell. I will exploit advances in cryo-EM and quantitative proteomics analyses to discover the nature and diversity of ribosomes in myelinating cells, employ genome-wide ribosome profiling to obtain mechanistic insights into selective mRNA translation by heterogeneous ribosomes, and generate genetic mouse models to determine the functional consequences of this specialization for myelination in vivo. Notably, I will study the implication of this mechanism in pathogenesis of injury-induced demyelination and diabetic neuropathy, and evaluate the targeting of specialized ribosomal components as a preclinical strategy. MyeRIBO will push further the boundaries of our current understanding of the molecular control of myelination, which could have a profound impact for understanding neural development and myelin disorders.
Campo scientifico
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteinsproteomics
- medical and health sciencesclinical medicineendocrinologydiabetes
- medical and health sciencesbasic medicineneurologymultiple sclerosis
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculeslipids
- engineering and technologyenvironmental engineeringenergy and fuels
Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-COG - Consolidator GrantIstituzione ospitante
15782 Santiago De Compostela
Spagna