Descripción del proyecto
Cuando las proteínas saturan las membranas
El retículo endoplasmático (RE) es un orgánulo complejo en lo relativo a su estructura y función. Se trata del mayor compartimento intracelular ligado a la membrana y abarca una red de túbulos y surcos aplanados. El RE desempeña una función fundamental en la síntesis de proteínas secretoras y de la membrana celular, así como en su plegamiento, modificación y maduración. Al mismo tiempo, el RE es un centro importante para la biosíntesis y la distribución de fosfolípidos y esteroles. Su disfunción causa estrés en el RE y un fallo en el plegamiento de las proteínas solubles y de la membrana celular, lo que activa la respuesta a proteínas desplegadas (UPR, por sus siglas en inglés). La UPR es fundamental para restablecer la homeostasia. Hasta ahora, el estudio de la UPR se centraba en la función de las proteínas solubles y las proteínas de la membrana celular, más abundantes, se pasaban por alto en buena medida. Todo esto está cambiando con el proyecto financiado con fondos europeos MemDense, que estudia el papel de la densidad de las proteínas de membrana del RE y su mal plegamiento en las respuestas adaptativas.
Objetivo
All cells must balance the production of proteins and lipids to maintain membrane functions. Imbalances in protein folding and lipid metabolism cause endoplasmic reticulum (ER) stress associated with a wide range of complex diseases including diabetes, neurodegeneration, and viral infections. The central homeostatic program of the ER is the unfolded protein response (UPR), which senses unfolded proteins in the ER to control protein synthesis, chaperone abundance, and lipid metabolism. Through these mechanisms, the UPR centrally controls decisions between cell survival, adaptation, and apoptosis. The field has focused almost exclusively on soluble proteins as triggers of the UPR, while the more abundant membrane proteins have been neglected. Our finding of UPR activation by membrane aberrancies provides a radically new perspective and allows us to address central questions in membrane and cell biology: How is the density of ER membrane proteins sensed and controlled? How are misfolded membrane proteins recognized to mount adaptive responses?
Focusing on the conceptual advance that UPR transducers sense signals from the membrane, we will 1) establish and reconstitute the machinery for sensing membrane protein crowding, 2) identify mechanisms coordinating protein and lipid homeostasis between organelles, 3) study the molecular recognition of misfolded membrane proteins by the UPR.
Key to this endeavor is our unique combination of genetic, biochemical, and biophysical tools for parallel characterization of the UPR in vivo and in vitro. Combining this framework with novel strategies for an immuno-isolation of organelles, we are primed to answer how membrane aberrancies cause chronic ER stress. By establishing the UPR as a quality control system for membrane proteins, and providing novel tools and valuable resources to the community, MemDense will have wide impact on our molecular and cellular understanding of ER homeostasis and the many diseases related to ER stress.
Ámbito científico
- natural sciencesbiological sciencescell biology
- medical and health sciencesclinical medicineendocrinologydiabetes
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculeslipids
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteinsprotein folding
- medical and health sciencesbasic medicinephysiologyhomeostasis
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-COG - Consolidator GrantInstitución de acogida
66123 Saarbrucken
Alemania