Descrizione del progetto
Quando le membrane sono sovraffollate di proteine
Il reticolo endoplasmatico è un organulo complesso sia in termini di struttura che di funzione. È il più grande compartimento intracellulare legato alla membrana, che si estende su una rete di tubuli e lamine. Il reticolo endoplasmatico svolge un ruolo fondamentale nella sintesi delle proteine secretorie e di membrana, nonché nel loro ripiegamento, nella loro modifica e maturazione; allo stesso tempo, esso è un importante nodo per la biosintesi e la distribuzione di fosfolipidi e steroli. La disfunzione si traduce in stress a carico del reticolo endoplasmatico e mancato ripiegamento delle proteine solubili e delle membrane, attivando la cosiddetta risposta alle proteine mal ripiegate (UPR, Unfolded Protein Response). L’UPR è fondamentale per ristabilire l’omeostasi. Ad oggi, l’UPR è stata studiata prestando particolare attenzione al ruolo delle proteine solubili, mentre le più abbondanti proteine di membrana sono state ampiamente trascurate. Tutto ciò sta cambiando con il progetto MemDense, finanziato dall’UE, che studia il ruolo della densità delle proteine di membrana del reticolo endoplasmatico e il loro errato ripiegamento nelle risposte adattive.
Obiettivo
All cells must balance the production of proteins and lipids to maintain membrane functions. Imbalances in protein folding and lipid metabolism cause endoplasmic reticulum (ER) stress associated with a wide range of complex diseases including diabetes, neurodegeneration, and viral infections. The central homeostatic program of the ER is the unfolded protein response (UPR), which senses unfolded proteins in the ER to control protein synthesis, chaperone abundance, and lipid metabolism. Through these mechanisms, the UPR centrally controls decisions between cell survival, adaptation, and apoptosis. The field has focused almost exclusively on soluble proteins as triggers of the UPR, while the more abundant membrane proteins have been neglected. Our finding of UPR activation by membrane aberrancies provides a radically new perspective and allows us to address central questions in membrane and cell biology: How is the density of ER membrane proteins sensed and controlled? How are misfolded membrane proteins recognized to mount adaptive responses?
Focusing on the conceptual advance that UPR transducers sense signals from the membrane, we will 1) establish and reconstitute the machinery for sensing membrane protein crowding, 2) identify mechanisms coordinating protein and lipid homeostasis between organelles, 3) study the molecular recognition of misfolded membrane proteins by the UPR.
Key to this endeavor is our unique combination of genetic, biochemical, and biophysical tools for parallel characterization of the UPR in vivo and in vitro. Combining this framework with novel strategies for an immuno-isolation of organelles, we are primed to answer how membrane aberrancies cause chronic ER stress. By establishing the UPR as a quality control system for membrane proteins, and providing novel tools and valuable resources to the community, MemDense will have wide impact on our molecular and cellular understanding of ER homeostasis and the many diseases related to ER stress.
Campo scientifico
- natural sciencesbiological sciencescell biology
- medical and health sciencesclinical medicineendocrinologydiabetes
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculeslipids
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteinsprotein folding
- medical and health sciencesbasic medicinephysiologyhomeostasis
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-COG - Consolidator GrantIstituzione ospitante
66123 Saarbrucken
Germania