Opis projektu
Kiedy w błonach jest za dużo białka
Siateczka śródplazmatyczna to złożone pod względem struktury i funkcji organellum, które stanowi największy otoczony błoną przedział wewnątrzkomórkowy tworzący sieć kanalików i ścianek. Siateczka śródplazmatyczna odgrywa kluczową rolę w syntezie białek wydzielniczych i błonowych, ich fałdowaniu, modyfikacji i dojrzewaniu. Jednocześnie siateczka śródplazmatyczna jest głównym ośrodkiem biosyntezy i dystrybucji fosfolipidów i steroli. Ich zaburzenie powoduje stres siateczki śródplazmatycznej i nieprawidłowe fałdowanie białek rozpuszczalnych i błonowych, co w efekcie aktywuje odpowiedź przeciwko nieprawidłowo sfałdowanym białkom, która ma kluczowe znaczenie dla przywrócenia homeostazy. Do tej pory badania nad odpowiedzią przeciwko nieprawidłowo sfałdowanym białkom koncentrowały się na białkach rozpuszczalnych, podczas gdy bardziej powszechne białka błonowe były często pomijane. Sytuacja ta może się zmienić dzięki badaniom prowadzonym w ramach finansowanego ze środków UE projektu MemDense, które mają na celu poznanie roli zagęszczenia białek w błonie siateczki śródplazmatycznej i ich niewłaściwego fałdowania w ramach odpowiedzi adaptacyjnych.
Cel
All cells must balance the production of proteins and lipids to maintain membrane functions. Imbalances in protein folding and lipid metabolism cause endoplasmic reticulum (ER) stress associated with a wide range of complex diseases including diabetes, neurodegeneration, and viral infections. The central homeostatic program of the ER is the unfolded protein response (UPR), which senses unfolded proteins in the ER to control protein synthesis, chaperone abundance, and lipid metabolism. Through these mechanisms, the UPR centrally controls decisions between cell survival, adaptation, and apoptosis. The field has focused almost exclusively on soluble proteins as triggers of the UPR, while the more abundant membrane proteins have been neglected. Our finding of UPR activation by membrane aberrancies provides a radically new perspective and allows us to address central questions in membrane and cell biology: How is the density of ER membrane proteins sensed and controlled? How are misfolded membrane proteins recognized to mount adaptive responses?
Focusing on the conceptual advance that UPR transducers sense signals from the membrane, we will 1) establish and reconstitute the machinery for sensing membrane protein crowding, 2) identify mechanisms coordinating protein and lipid homeostasis between organelles, 3) study the molecular recognition of misfolded membrane proteins by the UPR.
Key to this endeavor is our unique combination of genetic, biochemical, and biophysical tools for parallel characterization of the UPR in vivo and in vitro. Combining this framework with novel strategies for an immuno-isolation of organelles, we are primed to answer how membrane aberrancies cause chronic ER stress. By establishing the UPR as a quality control system for membrane proteins, and providing novel tools and valuable resources to the community, MemDense will have wide impact on our molecular and cellular understanding of ER homeostasis and the many diseases related to ER stress.
Dziedzina nauki
- natural sciencesbiological sciencescell biology
- medical and health sciencesclinical medicineendocrinologydiabetes
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculeslipids
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteinsprotein folding
- medical and health sciencesbasic medicinephysiologyhomeostasis
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-COG - Consolidator GrantInstytucja przyjmująca
66123 Saarbrucken
Niemcy