Description du projet
Quand les membranes sont surchargées de protéines
Le réticulum endoplasmique (RE) est un organite complexe en termes de structure et de fonction. C’est le plus grand compartiment intracellulaire lié à la membrane, couvrant un réseau de tubules et de feuilles. Le RE joue un rôle essentiel dans la synthèse des protéines sécrétoires et membranaires, leur repliement, leur modification et leur maturation. En même temps, le RE est une plaque tournante majeure pour la biosynthèse et la distribution des phospholipides et des stérols. Un dysfonctionnement entraîne un stress du RE et une incapacité à plier les protéines solubles et membranaires, activant ainsi la réponse UPR (unfolded protein response). La réponse UPR joue un rôle fondamental dans le rétablissement de l’homéostasie. Jusqu’à présent, la réponse UPR a été étudiée en mettant l’accent sur le rôle des protéines solubles, les protéines membranaires les plus abondantes étant largement ignorées. Tout cela change avec le projet MemDense, financé par l’UE, qui étudie le rôle de la densité des protéines de la membrane du RE et leur mauvais repliement dans les réponses adaptatives.
Objectif
All cells must balance the production of proteins and lipids to maintain membrane functions. Imbalances in protein folding and lipid metabolism cause endoplasmic reticulum (ER) stress associated with a wide range of complex diseases including diabetes, neurodegeneration, and viral infections. The central homeostatic program of the ER is the unfolded protein response (UPR), which senses unfolded proteins in the ER to control protein synthesis, chaperone abundance, and lipid metabolism. Through these mechanisms, the UPR centrally controls decisions between cell survival, adaptation, and apoptosis. The field has focused almost exclusively on soluble proteins as triggers of the UPR, while the more abundant membrane proteins have been neglected. Our finding of UPR activation by membrane aberrancies provides a radically new perspective and allows us to address central questions in membrane and cell biology: How is the density of ER membrane proteins sensed and controlled? How are misfolded membrane proteins recognized to mount adaptive responses?
Focusing on the conceptual advance that UPR transducers sense signals from the membrane, we will 1) establish and reconstitute the machinery for sensing membrane protein crowding, 2) identify mechanisms coordinating protein and lipid homeostasis between organelles, 3) study the molecular recognition of misfolded membrane proteins by the UPR.
Key to this endeavor is our unique combination of genetic, biochemical, and biophysical tools for parallel characterization of the UPR in vivo and in vitro. Combining this framework with novel strategies for an immuno-isolation of organelles, we are primed to answer how membrane aberrancies cause chronic ER stress. By establishing the UPR as a quality control system for membrane proteins, and providing novel tools and valuable resources to the community, MemDense will have wide impact on our molecular and cellular understanding of ER homeostasis and the many diseases related to ER stress.
Champ scientifique
- natural sciencesbiological sciencescell biology
- medical and health sciencesclinical medicineendocrinologydiabetes
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculeslipids
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteinsprotein folding
- medical and health sciencesbasic medicinephysiologyhomeostasis
Programme(s)
Régime de financement
ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
66123 Saarbrucken
Allemagne