Projektbeschreibung
Wenn Membranen mit Proteinen überfüllt werden
Das endoplasmatische Retikulum (ER) ist eine Organelle mit komplexer Struktur und Funktion. Es ist das größte membrangebundene intrazelluläre Kompartiment und umfasst ein Netzwerk aus Tubuli und Schichten. Das endoplasmatische Retikulum spielt eine wichtige Rolle bei der Synthese von sekretorischen Proteinen und Membranproteinen, ihrer Faltung, Modifikation und Reifung. Gleichzeitig ist es ein entscheidendes Zentrum für die Biosynthese sowie die Verteilung von Phospholipiden und Steroiden. Eine Dysfunktion führt zu Stress beim endoplasmatischen Retikulum und zu einer Fehlfaltung von löslichen Proteinen und Membranproteinen, wodurch die ungefaltete Proteinantwort aktiviert wird. Diese ist für die Wiederherstellung der Homöostase entscheidend. Bisher lag der Fokus bei der Untersuchung der ungefalteten Proteinantwort auf der Rolle der löslichen Proteine, wobei die häufiger vorkommenden Membranproteine größtenteils übersehen wurden. Dies ändert sich nun mit dem EU-finanzierten Projekt MemDense, das die Rolle der Dichte von ER-Membranproteinen sowie deren Fehlfaltung in adaptiven Reaktionen erforscht.
Ziel
All cells must balance the production of proteins and lipids to maintain membrane functions. Imbalances in protein folding and lipid metabolism cause endoplasmic reticulum (ER) stress associated with a wide range of complex diseases including diabetes, neurodegeneration, and viral infections. The central homeostatic program of the ER is the unfolded protein response (UPR), which senses unfolded proteins in the ER to control protein synthesis, chaperone abundance, and lipid metabolism. Through these mechanisms, the UPR centrally controls decisions between cell survival, adaptation, and apoptosis. The field has focused almost exclusively on soluble proteins as triggers of the UPR, while the more abundant membrane proteins have been neglected. Our finding of UPR activation by membrane aberrancies provides a radically new perspective and allows us to address central questions in membrane and cell biology: How is the density of ER membrane proteins sensed and controlled? How are misfolded membrane proteins recognized to mount adaptive responses?
Focusing on the conceptual advance that UPR transducers sense signals from the membrane, we will 1) establish and reconstitute the machinery for sensing membrane protein crowding, 2) identify mechanisms coordinating protein and lipid homeostasis between organelles, 3) study the molecular recognition of misfolded membrane proteins by the UPR.
Key to this endeavor is our unique combination of genetic, biochemical, and biophysical tools for parallel characterization of the UPR in vivo and in vitro. Combining this framework with novel strategies for an immuno-isolation of organelles, we are primed to answer how membrane aberrancies cause chronic ER stress. By establishing the UPR as a quality control system for membrane proteins, and providing novel tools and valuable resources to the community, MemDense will have wide impact on our molecular and cellular understanding of ER homeostasis and the many diseases related to ER stress.
Wissenschaftliches Gebiet
- natural sciencesbiological sciencescell biology
- medical and health sciencesclinical medicineendocrinologydiabetes
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculeslipids
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteinsprotein folding
- medical and health sciencesbasic medicinephysiologyhomeostasis
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
66123 Saarbrucken
Deutschland