Descripción del proyecto
Origen evolutivo de la hipertensión pulmonar
El término «hipertensión pulmonar» (HTP) hace referencia a una presión anormalmente elevada en la circulación de la sangre pulmonar. La hipertensión pulmonar crónica es una enfermedad mortal que se caracteriza por la acumulación de células en la vasculatura pulmonar con una expresión anómala de genes que causan resistencia a la apoptosis, proliferación, inflamación y remodelado de la matriz. El estudio anterior llevado a cabo por el equipo del proyecto obtuvo pruebas de la manifestación «de novo» de programación epigenética fetal en la HTP en adultos y el mantenimiento tras el parto de esta programación como hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (PPHN, por sus siglas en inglés). El proyecto financiado con fondos europeos Restoring Roots investigará la contribución de un conjunto específico de factores de transcripción al remodelado vascular en pacientes con HTP y PPHN. La propuesta resulta muy innovadora porque explora el origen evolutivo de la HTP y la PPHN, y ofrece estrategias terapéuticas nuevas.
Objetivo
Chronic pulmonary hypertension (PH) is a lethal disease characterized by the accumulation of persistently activated cell types in the pulmonary vasculature, exhibiting aberrant expression of genes driving apoptosis resistance, proliferation, inflammation and matrix remodeling. Current vasodilatory therapies for PH do not normalize these activated phenotypes. I have performed an “integromics” approach – combining epigenetic and transcriptional analyses to comprehensively elucidate the underlying molecular mechanisms. This approach provided evidence for the recapitulation of a “fetal-like” “remodeled” lung vascular phenotype, orchestrated via central lung developmental transcription factor (TF) networks with particular emphasis on TBX4, TBX5 and SOX9. Moreover, in addition to de-novo onset of this “fetal epigenetic programming” in adult PH, postnatal maintenance of such programming may underlie persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN). Placing TBX4/TBX5/SOX9 at the center, I will probe this hypothesis i.e. will define their contribution to vascular remodeling processes underlying neonatal and adult PH. Studies will be performed in primary vascular cells and viable tissue slices from human/ experimental PH lungs, and various transgenic mouse lines. Furthermore, I will address the relationship among TBX4/TBX5/SOX9 in a transcription network that controls PH development using CRISPR–dCas9-activator mice. In addition, uncovering the TBX4/TBX5/SOX9-epigenetic circuitry by profiling epigenetic landscape ([sc]RNA-, ChIP-, ATAC-, MeD-, histone PTMs- seq) in both “pathological remodeling” and the loss of “physiological reverse remodeling” in PPHN, I aim to harness novel intervention strategies (locus-specific epigenetic modifications) to reverse aberrant remodeling and foster regeneration of lung vasculature. Hence, this proposal is highly innovative as it explores the hypothesis of a “developmental origin” of PH and PPHN and offers novel therapeutic strategies.
Ámbito científico
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-COG - Consolidator GrantInstitución de acogida
35390 Giessen
Alemania