Projektbeschreibung
Entwicklungsursprung der pulmonalen Hypertonie
Mit pulmonaler Hypertonie wird ein abnormal erhöhter Druck im Lungenkreislauf bezeichnet. Chronische pulmonale Hypertonie ist eine tödliche Erkrankung, die durch die Anhäufung von Zellen im Lungengefäßsystem mit aberranter Genexpression gekennzeichnet ist, die Apoptoseresistenz, Proliferation, Entzündung und Matrixumbau steuert. Die vorhergehend vom Projektteam durchgeführte Studie erbrachte Beweise für den De-novo-Beginn der fetalen epigenetischen Programmierung bei pulmonaler Hypertonie der Erwachsenen und die postnatale Aufrechterhaltung einer derartigen Programmierung bei persistierender pulmonaler Hypertonie der Neugeborenen. Das EU-finanzierte Projekt Restoring Roots wird den Beitrag einer spezifischen Gruppe von Transkriptionsfaktoren zur vaskulären Remodellierung bei pulmonaler Hypertonie und persistierender pulmonaler Hypertonie der Neugeborenen untersuchen. Der Vorschlag ist höchst innovativ, da er den Entwicklungsursprung von pulmonaler Hypertonie und persistierender pulmonaler Hypertonie der Neugeborenen erforscht und neuartige therapeutische Strategien zu bieten hat.
Ziel
Chronic pulmonary hypertension (PH) is a lethal disease characterized by the accumulation of persistently activated cell types in the pulmonary vasculature, exhibiting aberrant expression of genes driving apoptosis resistance, proliferation, inflammation and matrix remodeling. Current vasodilatory therapies for PH do not normalize these activated phenotypes. I have performed an “integromics” approach – combining epigenetic and transcriptional analyses to comprehensively elucidate the underlying molecular mechanisms. This approach provided evidence for the recapitulation of a “fetal-like” “remodeled” lung vascular phenotype, orchestrated via central lung developmental transcription factor (TF) networks with particular emphasis on TBX4, TBX5 and SOX9. Moreover, in addition to de-novo onset of this “fetal epigenetic programming” in adult PH, postnatal maintenance of such programming may underlie persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN). Placing TBX4/TBX5/SOX9 at the center, I will probe this hypothesis i.e. will define their contribution to vascular remodeling processes underlying neonatal and adult PH. Studies will be performed in primary vascular cells and viable tissue slices from human/ experimental PH lungs, and various transgenic mouse lines. Furthermore, I will address the relationship among TBX4/TBX5/SOX9 in a transcription network that controls PH development using CRISPR–dCas9-activator mice. In addition, uncovering the TBX4/TBX5/SOX9-epigenetic circuitry by profiling epigenetic landscape ([sc]RNA-, ChIP-, ATAC-, MeD-, histone PTMs- seq) in both “pathological remodeling” and the loss of “physiological reverse remodeling” in PPHN, I aim to harness novel intervention strategies (locus-specific epigenetic modifications) to reverse aberrant remodeling and foster regeneration of lung vasculature. Hence, this proposal is highly innovative as it explores the hypothesis of a “developmental origin” of PH and PPHN and offers novel therapeutic strategies.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
35390 Giessen
Deutschland