Description du projet
L’origine développementale de l’hypertension pulmonaire
L’hypertension pulmonaire (HP) désigne la pression anormalement élevée de la circulation sanguine pulmonaire. L’hypertension pulmonaire chronique est une maladie mortelle qui se caractérise par l’accumulation de cellules dans le système vasculaire pulmonaire avec une expression aberrante de gènes entraînant la résistance à l’apoptose, la prolifération, l’inflammation et le remodelage de la matrice. La précédente étude menée par l’équipe du projet a permis d’obtenir des preuves de l’apparition de novo de la programmation épigénétique fœtale chez l’adulte souffrant de HP et du maintien postnatal de cette programmation dans le cadre de l’hypertension pulmonaire persistante du nouveau‑né (HPPN). Le projet Restoring Roots, financé par l’UE, étudiera la contribution d’un ensemble de facteurs de transcription spécifique à la remodélisation vasculaire dans le cadre de la HP et de la HPPN. Cette proposition est hautement innovante car elle explore l’origine développementale de la HP et de la HPPN et offre de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Objectif
Chronic pulmonary hypertension (PH) is a lethal disease characterized by the accumulation of persistently activated cell types in the pulmonary vasculature, exhibiting aberrant expression of genes driving apoptosis resistance, proliferation, inflammation and matrix remodeling. Current vasodilatory therapies for PH do not normalize these activated phenotypes. I have performed an “integromics” approach – combining epigenetic and transcriptional analyses to comprehensively elucidate the underlying molecular mechanisms. This approach provided evidence for the recapitulation of a “fetal-like” “remodeled” lung vascular phenotype, orchestrated via central lung developmental transcription factor (TF) networks with particular emphasis on TBX4, TBX5 and SOX9. Moreover, in addition to de-novo onset of this “fetal epigenetic programming” in adult PH, postnatal maintenance of such programming may underlie persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN). Placing TBX4/TBX5/SOX9 at the center, I will probe this hypothesis i.e. will define their contribution to vascular remodeling processes underlying neonatal and adult PH. Studies will be performed in primary vascular cells and viable tissue slices from human/ experimental PH lungs, and various transgenic mouse lines. Furthermore, I will address the relationship among TBX4/TBX5/SOX9 in a transcription network that controls PH development using CRISPR–dCas9-activator mice. In addition, uncovering the TBX4/TBX5/SOX9-epigenetic circuitry by profiling epigenetic landscape ([sc]RNA-, ChIP-, ATAC-, MeD-, histone PTMs- seq) in both “pathological remodeling” and the loss of “physiological reverse remodeling” in PPHN, I aim to harness novel intervention strategies (locus-specific epigenetic modifications) to reverse aberrant remodeling and foster regeneration of lung vasculature. Hence, this proposal is highly innovative as it explores the hypothesis of a “developmental origin” of PH and PPHN and offers novel therapeutic strategies.
Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
ERC-COG - Consolidator Grant
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2019-COG
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
35390 GIESSEN
Allemagne
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.