Opis projektu
Pochodzenie rozwojowe nadciśnienia płucnego
Nadciśnienie płucne odnosi się do nieprawidłowo wysokiego ciśnienia w krążeniu płucnym. Przewlekłe nadciśnienie płucne jest śmiertelną chorobą, która charakteryzuje się nagromadzeniem komórek z nieprawidłową ekspresją genów w naczyniach krwionośnych płuc, co skutkuje opornością na apoptozę, rozprzestrzenianiem się, stanem zapalnym i przemodelowaniem macierzy. We wcześniejszym badaniu zespół naukowców uzyskał dowody wystąpienia de novo epigenetycznego programowania płodowego u dorosłych chorych na nadciśnienie płucne oraz poporodowego utrzymania takiego programowania w przetrwałym nadciśnieniu płucnym u noworodków. Naukowcy pracujący w ramach finansowanego przez UE projektu Restoring Roots będą badać wpływ określonego zestawu czynników transkrypcji na przemodelowanie naczyniowe w nadciśnieniu płucnym i przetrwałym nadciśnieniu płucnym u noworodków. Podejście jest wysoce innowacyjne, ponieważ skupia się na pochodzeniu rozwojowym nadciśnienia płucnego i przetrwałego nadciśnienia płucnego u noworodków oraz oferuje nowatorskie strategie terapeutyczne.
Cel
Chronic pulmonary hypertension (PH) is a lethal disease characterized by the accumulation of persistently activated cell types in the pulmonary vasculature, exhibiting aberrant expression of genes driving apoptosis resistance, proliferation, inflammation and matrix remodeling. Current vasodilatory therapies for PH do not normalize these activated phenotypes. I have performed an “integromics” approach – combining epigenetic and transcriptional analyses to comprehensively elucidate the underlying molecular mechanisms. This approach provided evidence for the recapitulation of a “fetal-like” “remodeled” lung vascular phenotype, orchestrated via central lung developmental transcription factor (TF) networks with particular emphasis on TBX4, TBX5 and SOX9. Moreover, in addition to de-novo onset of this “fetal epigenetic programming” in adult PH, postnatal maintenance of such programming may underlie persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN). Placing TBX4/TBX5/SOX9 at the center, I will probe this hypothesis i.e. will define their contribution to vascular remodeling processes underlying neonatal and adult PH. Studies will be performed in primary vascular cells and viable tissue slices from human/ experimental PH lungs, and various transgenic mouse lines. Furthermore, I will address the relationship among TBX4/TBX5/SOX9 in a transcription network that controls PH development using CRISPR–dCas9-activator mice. In addition, uncovering the TBX4/TBX5/SOX9-epigenetic circuitry by profiling epigenetic landscape ([sc]RNA-, ChIP-, ATAC-, MeD-, histone PTMs- seq) in both “pathological remodeling” and the loss of “physiological reverse remodeling” in PPHN, I aim to harness novel intervention strategies (locus-specific epigenetic modifications) to reverse aberrant remodeling and foster regeneration of lung vasculature. Hence, this proposal is highly innovative as it explores the hypothesis of a “developmental origin” of PH and PPHN and offers novel therapeutic strategies.
Dziedzina nauki
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-COG - Consolidator GrantInstytucja przyjmująca
35390 Giessen
Niemcy