Description du projet
L’origine développementale de l’hypertension pulmonaire
L’hypertension pulmonaire (HP) désigne la pression anormalement élevée de la circulation sanguine pulmonaire. L’hypertension pulmonaire chronique est une maladie mortelle qui se caractérise par l’accumulation de cellules dans le système vasculaire pulmonaire avec une expression aberrante de gènes entraînant la résistance à l’apoptose, la prolifération, l’inflammation et le remodelage de la matrice. La précédente étude menée par l’équipe du projet a permis d’obtenir des preuves de l’apparition de novo de la programmation épigénétique fœtale chez l’adulte souffrant de HP et du maintien postnatal de cette programmation dans le cadre de l’hypertension pulmonaire persistante du nouveau‑né (HPPN). Le projet Restoring Roots, financé par l’UE, étudiera la contribution d’un ensemble de facteurs de transcription spécifique à la remodélisation vasculaire dans le cadre de la HP et de la HPPN. Cette proposition est hautement innovante car elle explore l’origine développementale de la HP et de la HPPN et offre de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Objectif
Chronic pulmonary hypertension (PH) is a lethal disease characterized by the accumulation of persistently activated cell types in the pulmonary vasculature, exhibiting aberrant expression of genes driving apoptosis resistance, proliferation, inflammation and matrix remodeling. Current vasodilatory therapies for PH do not normalize these activated phenotypes. I have performed an “integromics” approach – combining epigenetic and transcriptional analyses to comprehensively elucidate the underlying molecular mechanisms. This approach provided evidence for the recapitulation of a “fetal-like” “remodeled” lung vascular phenotype, orchestrated via central lung developmental transcription factor (TF) networks with particular emphasis on TBX4, TBX5 and SOX9. Moreover, in addition to de-novo onset of this “fetal epigenetic programming” in adult PH, postnatal maintenance of such programming may underlie persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN). Placing TBX4/TBX5/SOX9 at the center, I will probe this hypothesis i.e. will define their contribution to vascular remodeling processes underlying neonatal and adult PH. Studies will be performed in primary vascular cells and viable tissue slices from human/ experimental PH lungs, and various transgenic mouse lines. Furthermore, I will address the relationship among TBX4/TBX5/SOX9 in a transcription network that controls PH development using CRISPR–dCas9-activator mice. In addition, uncovering the TBX4/TBX5/SOX9-epigenetic circuitry by profiling epigenetic landscape ([sc]RNA-, ChIP-, ATAC-, MeD-, histone PTMs- seq) in both “pathological remodeling” and the loss of “physiological reverse remodeling” in PPHN, I aim to harness novel intervention strategies (locus-specific epigenetic modifications) to reverse aberrant remodeling and foster regeneration of lung vasculature. Hence, this proposal is highly innovative as it explores the hypothesis of a “developmental origin” of PH and PPHN and offers novel therapeutic strategies.
Champ scientifique
Programme(s)
Régime de financement
ERC-COG - Consolidator GrantInstitution d’accueil
35390 Giessen
Allemagne