Description du projet
Réponse aux lésions de l’ADN et dégradation des protéines
Le projet ExploDProteins, financé par l’UE, entend utiliser de petites molécules pour dégrader les protéines autour des sites des lésions de l’ADN en utilisant ces lésions comme signaux de ciblage. Cette approche offrira de nouvelles possibilités pour étudier la lésion de l’ADN, ainsi que des opportunités translationnelles dans le traitement du cancer. La sensibilité des cellules cancéreuses aux lésions de l’ADN est souvent extrêmement élevée car elles présentent des voies défectueuses de réponse aux lésions de l’ADN, ce qui les rend hautement dépendantes envers leurs systèmes restants de réparation de l’ADN. Les ligases E3 sont des complexes modulaires multiprotéiques qui modifient, et, dans certains cas, déstabilisent les protéines cellulaires en catalysant la formation de chaînes de polyubiquitine sur les substrats, en les ciblant pour une dégradation protéasomique. Ce projet reprogrammera les ligases E3 pour éliminer de manière sélective les cellules cancéreuses en modulant les voies de réponse aux lésions de l’ADN.
Objectif
Here I propose to use small molecules to degrade proteins specifically around sites of DNA damage by using the damage itself as a homing signal. The approach will create new ways to study DNA damage, but will also offer translational possibilities in cancer. Cancer cells are often acutely sensitive to DNA damage because they have one or more faulty DNA damage response (DDR) pathways – a feature that makes them highly dependent on their remaining DNA repair systems. We will pioneer two novel and related chemical approaches for selectively killing cancer cells by modulating DDR pathways with bifunctional DNA damaging molecules. We will do this by reprogramming E3 ligases. E3 ligases are modular multi-protein complexes that destabilize cellular proteins by catalysing the formation of polyubiquitin chains on its substrates, which serve as a signal for proteasomal degradation. A recent revolutionary advance in chemical biology is to use small molecules to reprogram the protein degradation specificity of E3 ligases. By degrading proteins instead of inhibiting them, these small molecules achieve levels of functional modulation typically only possible with genetic techniques. We are inspired by this new protein degradation technology, but will take it in a new direction. Chemical damage of DNA recruits E3 ligases as well as critical DDR proteins in preparation for DNA repair. We will invent a new generation of small molecule protein degradation catalysts by repurposing these natural responses to DNA damage.
We will accomplish our goal with three aims:
Aim 1: Use DNA damage as a homing signal for induced protein degradation
Aim 2: Use direct repair of DNA damage by the repair protein MGMT to promote the degradation of other proteins
Aim 3: Promote pleiotropic protein degradation by recruiting broadly acting E3 ligases to sites of DNA damage
I propose an ambitious project that will create conceptually novel ways to study the DDR and potentially build new medicines.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
ERC-COG - Consolidator Grant
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2019-COG
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
4051 Basel
Suisse
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.