Descrizione del progetto
Una risposta ai danni del DNA e degradazione proteica
Il progetto ExploDProteins, finanziato dall’UE, si propone di utilizzare piccole molecole per degradare le proteine intorno ai siti di danno del DNA, utilizzando il danno stesso come segnale target. L’approccio creerà nuove possibilità di studiare i danni del DNA e offrirà inoltre opportunità traslazionali nel trattamento del cancro. Le cellule tumorali sono spesso estremamente sensibili ai danni del DNA, in quanto possiedono dei difetti nei percorsi di risposta ai danni del DNA (DDR, DNA Damage Response), il che le rende fortemente dipendenti dai loro sistemi di riparazione del DNA. Le ligasi E3 sono complessi multi-proteici modulari che modificano e, in alcuni casi, destabilizzano le proteine cellulari catalizzando la formazione di catene di poliubiquitina sui substrati, intervenendo su di esse per la degradazione proteasomica. Il progetto riprogrammerà le ligasi E3 per uccidere le cellule tumorali in modo selettivo con la modulazione dei percorsi DDR.
Obiettivo
Here I propose to use small molecules to degrade proteins specifically around sites of DNA damage by using the damage itself as a homing signal. The approach will create new ways to study DNA damage, but will also offer translational possibilities in cancer. Cancer cells are often acutely sensitive to DNA damage because they have one or more faulty DNA damage response (DDR) pathways a feature that makes them highly dependent on their remaining DNA repair systems. We will pioneer two novel and related chemical approaches for selectively killing cancer cells by modulating DDR pathways with bifunctional DNA damaging molecules. We will do this by reprogramming E3 ligases. E3 ligases are modular multi-protein complexes that destabilize cellular proteins by catalysing the formation of polyubiquitin chains on its substrates, which serve as a signal for proteasomal degradation. A recent revolutionary advance in chemical biology is to use small molecules to reprogram the protein degradation specificity of E3 ligases. By degrading proteins instead of inhibiting them, these small molecules achieve levels of functional modulation typically only possible with genetic techniques. We are inspired by this new protein degradation technology, but will take it in a new direction. Chemical damage of DNA recruits E3 ligases as well as critical DDR proteins in preparation for DNA repair. We will invent a new generation of small molecule protein degradation catalysts by repurposing these natural responses to DNA damage.
We will accomplish our goal with three aims:
Aim 1: Use DNA damage as a homing signal for induced protein degradation
Aim 2: Use direct repair of DNA damage by the repair protein MGMT to promote the degradation of other proteins
Aim 3: Promote pleiotropic protein degradation by recruiting broadly acting E3 ligases to sites of DNA damage
I propose an ambitious project that will create conceptually novel ways to study the DDR and potentially build new medicines.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP.
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- scienze naturaliscienze biologichegeneticaDNA
- scienze naturaliscienze biologichebiochimicabiomolecoleproteine
- scienze mediche e della salutemedicina clinicaoncologia
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Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-COG - Consolidator GrantIstituzione ospitante
4051 Basel
Svizzera