Projektbeschreibung
DNA-Schadensantwort und Proteinabbau
Das Ziel des EU-finanzierten Projekts ExploDProteins ist der Einsatz kleiner Moleküle zum Abbau von Proteinen an Stellen mit DNA-Schäden, wobei der Schaden selbst als Zielsignal dient. Der Ansatz wird neue Möglichkeiten zur Untersuchung von DNA-Schäden schaffen und außerdem translationale Möglichkeiten der Krebsbehandlung bieten. Krebszellen sind oft akut empfindlich gegenüber DNA-Schäden, da sie einige fehlerhafte Signalwege der DNA-Schadensantwort aufweisen, was sie stark abhängig von ihren restlichen verbleibenden DNA-Reparatursystemen werden lässt. E3-Ligasen sind modulare Multiproteinkomplexe, die zelluläre Proteine modifizieren und – in einigen Fällen – destabilisieren, indem sie die Bildung von Polyubiquitin-Ketten auf den Substraten katalysieren und diese gezielt auf proteasomalem Wege abbauen. Das Projekt wird E3-Ligasen derart umprogrammieren, dass sie Krebszellen durch Modulation der Signalwege der DNA-Schadensantwort auf selektive Weise abtöten.
Ziel
Here I propose to use small molecules to degrade proteins specifically around sites of DNA damage by using the damage itself as a homing signal. The approach will create new ways to study DNA damage, but will also offer translational possibilities in cancer. Cancer cells are often acutely sensitive to DNA damage because they have one or more faulty DNA damage response (DDR) pathways – a feature that makes them highly dependent on their remaining DNA repair systems. We will pioneer two novel and related chemical approaches for selectively killing cancer cells by modulating DDR pathways with bifunctional DNA damaging molecules. We will do this by reprogramming E3 ligases. E3 ligases are modular multi-protein complexes that destabilize cellular proteins by catalysing the formation of polyubiquitin chains on its substrates, which serve as a signal for proteasomal degradation. A recent revolutionary advance in chemical biology is to use small molecules to reprogram the protein degradation specificity of E3 ligases. By degrading proteins instead of inhibiting them, these small molecules achieve levels of functional modulation typically only possible with genetic techniques. We are inspired by this new protein degradation technology, but will take it in a new direction. Chemical damage of DNA recruits E3 ligases as well as critical DDR proteins in preparation for DNA repair. We will invent a new generation of small molecule protein degradation catalysts by repurposing these natural responses to DNA damage.
We will accomplish our goal with three aims:
Aim 1: Use DNA damage as a homing signal for induced protein degradation
Aim 2: Use direct repair of DNA damage by the repair protein MGMT to promote the degradation of other proteins
Aim 3: Promote pleiotropic protein degradation by recruiting broadly acting E3 ligases to sites of DNA damage
I propose an ambitious project that will create conceptually novel ways to study the DDR and potentially build new medicines.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
HAUPTPROGRAMM
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
ERC-COG - Consolidator Grant
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) ERC-2019-COG
Alle im Rahmen dieser Aufforderung zur Einreichung von Vorschlägen finanzierten Projekte anzeigenGastgebende Einrichtung
Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
4051 Basel
Schweiz
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.