Descripción del proyecto
Inmunoterapia contra el cáncer y reprogramación de las células dendríticas
Las mutaciones genéticas en las células tumorales crean nuevos antígenos tumorales. Sin embargo, la heterogeneidad celular, la regulación a la baja de la presentación de antígenos y la inhibición de la infiltración de células inmunitarias da lugar a un escape inmunitario. El proyecto TrojanDC, financiado con fondos europeos, tiene como objetivo hacer avanzar el concepto de inmunoterapia contra el cáncer basado en la reprogramación de las células dendríticas (CD) y en cambiar las células tumorales por células presentadoras de antígenos (APC, por sus siglas en inglés). Los investigadores del proyecto identificaron los factores de transcripción para reprogramar fibroblastos murinos como CD, lo cual proporcionó una nueva estrategia para reprogramar las células tumorales para convertirlas en APC. En el proyecto actual, se definirán los factores óptimos para reprogramar fibroblastos humanos en CD empleando una pantalla unicelular. A continuación, se intentará reprogramar las células murinas y humanas en APC tumorales seguido de una evaluación de su capacidad de presentar antígenos a los linfocitos T. El proyecto combina reprogramación celular e inmunoterapia contra el cáncer, de forma que crea un método de tratamiento del cáncer totalmente nuevo.
Objetivo
An important hallmark of cancer is the ability to evade the immune system. Genetic mutations in tumor cells result in the accumulation of tumor antigens (TAs), however, increased cell heterogeneity, downregulation of antigen presentation or inhibition of immune cell infiltration allows immune surveillance evasion. For the first time, direct cell reprogramming offers exciting opportunities to overcome these challenges. My group has recently identified a combination of transcription factors (TFs) sufficient to reprogram mouse fibroblasts into antigen-presenting dendritic cells (DCs), providing a new strategy to set in motion antigen-specific immune responses. I hypothesize that a similar combination reprograms tumor cells into antigen presenting cells (APCs). This proposal aims to test a cancer immunotherapy concept based on DC reprogramming and endowed APC function in tumor cells.
The work will proceed in three steps. First, I will define optimal TF combinations and external cues to efficiently reprogram human fibroblasts into DCs employing an innovative single-cell screen. Then, I will reprogram mouse and human tumor cells into tumor-APCs followed by characterization of transcriptome, chromatin accessibility, surface peptidome and ability to present antigens to T cells. Finally, I will test whether reprogrammed cells mount an attack against tumors in mouse models. I will further test the hypothesis that intratumoral delivery of reprogramming factors elicits in vivo antigen presentation, immune cell recruitment and tumor regression.
The approach proposed here will combine DCs antigen processing and presenting abilities with the endogenous generation of TAs. The induction of DC identity in cancer cells with ability to present a constellation of TAs will open new research and therapeutic avenues. This project represents a pioneering contribution by merging cell reprogramming and cancer immunotherapy, paving the way for an entirely new approach to cancer gene therapy.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-COG - Consolidator GrantInstitución de acogida
22100 Lund
Suecia