Gene Therapy to restore lymphatic flow lymphedema

Informations projet

TheraLymph

N° de convention de subvention: 874708

DOI

10.3030/874708

Projet clôturé

Date de signature de la CE 24 Novembre 2019

Date de début 1 Janvier 2020

Date de fin 30 Juin 2025

Financé au titre de

• SOCIETAL CHALLENGES - Health, demographic change and well-being

Coût total

€ 8 064 946,00

Contribution de l’UE

€ 8 064 946,00

Coordonné par

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE
France

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Les liens vers les livrables et les publications des projets du 7e PC, ainsi que les liens vers certains types de résultats spécifiques tels que les jeux de données et les logiciels, sont récupérés dynamiquement sur OpenAIRE .

Livrables

Open Research Data Pilot (1)

Data Management Plan

Demonstrators, pilots, prototypes (2)

Intralymphatic injection of Luciferase expressing lentivector in mice
Design and validate probes for CRISPR ON, CRISPR/CAS9, CRISPR/CAS13

Documents, reports (1)

Intralymphatic injection of GFP expressing lentivector in mice

Websites, patent fillings, videos etc. (1)

Project website

Publications

Thesis and dissertations (1)

Functional Crosstalk between Human Adipose Tissue and Lymphatic System

Auteurs: Zuzana Varaliová
Publié dans: 2022
Éditeur: Univerzita Karlova

Peer reviewed articles (39)

Lymphangiogenesis requires Ang2/Tie/PI3K signaling for VEGFR3 cell-surface expression

Auteurs: Emilia A. Korhonen, Aino Murtomäki, Sawan Kumar Jha, Andrey Anisimov, Anne Pink, Yan Zhang, Simon Stritt, Inam Liaqat, Lukas Stanczuk, Laura Alderfer, Zhiliang Sun, Emmi Kapiainen, Abhishek Singh, Ibrahim Sultan, Anni Lantta, Veli-Matti Leppänen, Lauri Eklund, Yulong He, Hellmut G. Augustin, Kari Vaahtomeri, Pipsa Saharinen, Taija Mäkinen, and Kari Alitalo
Publié dans: The Journal of Clinical Investigation, Numéro 132(15), 2022, Page(s) e155478, ISSN 1558-8238
Éditeur: ASCI
DOI: 10.1172/jci155478

Lymphedema alters lipolytic, lipogenic, immune and angiogenic properties of adipose tissue: a hypothesis-generating study in breast cancer survivors

Auteurs: Michal Koc, Martin Wald, Zuzana Varaliová, Barbora Ondrůjová, Terezie Čížková, Milan Brychta, Jana Kračmerová, Lenka Beranová, Jan Pala, Veronika Šrámková, Michaela Šiklová, Jan Gojda, Lenka Rossmeislová
Publié dans: Scientific Reports, Numéro 11/1, 2021, ISSN 2045-2322
Éditeur: Nature Publishing Group
DOI: 10.1038/s41598-021-87494-3

The Impact of Estrogen Receptor in Arterial and Lymphatic Vascular Diseases

Auteurs: Coralie Fontaine, Florent Morfoisse, Florence Tatin, Audrey Zamora, Rana Zahreddine, Daniel Henrion, Jean-François Arnal, Françoise Lenfant, Barbara Garmy-Susini
Publié dans: International Journal of Molecular Sciences, Numéro 21/9, 2020, Page(s) 3244, ISSN 1422-0067
Éditeur: Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
DOI: 10.3390/ijms21093244

Transport functions of intestinal lymphatic vessels

Auteurs: Patrick Tso, Jeremiah Bernier-Latmani, Tatiana V. Petrova, Min Liu
Publié dans: Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, Numéro 22, 2025, Page(s) 127-145, ISSN 1759-5045
Éditeur: Nature Publishing Group
DOI: 10.1038/s41575-024-00996-z

Epilepsy with faint capillary malformation or reticulated telangiectasia associated with mosaic <i>AKT3</i> pathogenic variants

Auteurs: Martina De Bortoli, Marta Ivars, Nicole Revencu, Marie‐Cécile Nassogne, Cinzia Lavarino, Sonia Paco, Martin Lammens, Anne Renders, Dana Dumitriu, Raphaël Helaers, Laurence M. Boon, Eulalia Baselga, Miikka Vikkula
Publié dans: American Journal of Medical Genetics Part A, Numéro 194, 2024, ISSN 1552-4825
Éditeur: Wiley-Liss Inc
DOI: 10.1002/ajmg.a.63551

Mechanosensitive mTORC1 signaling maintains lymphatic valves

Auteurs: Cansaran Saygili Demir, Amélie Sabine, Muyun Gong, Olivier Dormond, Tatiana V. Petrova
Publié dans: Journal of Cell Biology, Numéro 222, 2023, ISSN 0021-9525
Éditeur: Rockefeller University Press
DOI: 10.1083/jcb.202207049

VEGFC negatively regulates the growth and aggressiveness of medulloblastoma cells

Auteurs: Manon Penco-Campillo, Yannick Comoglio, Álvaro Javier Feliz Morel, Rita Hanna, Jérôme Durivault, Magalie Leloire, Bastien Mejias, Marina Pagnuzzi, Amandine Morot, Fanny Burel-Vandenbos, Matthew Selby, Daniel Williamson, Steven C. Clifford, Audrey Claren, Jérôme Doyen, Vincent Picco, Sonia Martial, Gilles Pagès
Publié dans: Communications Biology, Numéro 3/1, 2020, ISSN 2399-3642
Éditeur: Nature publishing group
DOI: 10.1038/s42003-020-01306-4

Comparative impact of proton versus photon irradiation on triple‐negative breast cancer: Role of VEGFC in tumour aggressiveness

Auteurs: Saharnaz Sarlak, Delphine Marotte, Arthur Karaulic, Jessy Sirera, Alessandra Pierantoni, Meng‐Chen Tsai, Roxane Sylvestre, Clement Molina, Arthur Gouraud, Aurélien Bancaud, Paraskevi Kousteridou, Marie Vidal, Joël Hérault, Jérôme Doyen, Maeva Dufies, Florent Morfoisse, Barbara Garmy‐Susini, Frédéric Luciano, Gilles Pagès
Publié dans: Clinical and Translational Medicine, Numéro 15, 2025, ISSN 2001-1326
Éditeur: Wiley
DOI: 10.1002/ctm2.70330

Apelin-VEGF-C mRNA delivery as therapeutic for the treatment of secondary lymphedema

Auteurs: Justine Creff, Asalaa Lamaa, Emeline Benuzzi, Elisa Balzan, Francoise Pujol, Tangra Draia-Nicolau, Manon Nougué, Lena Verdu, Florent Morfoisse, Eric Lacazette, Philippe Valet, Benoit Chaput, Fabian Gross, Regis Gayon, Pascale Bouillé, Julie Malloizel-Delaunay, Alessandra Bura-Rivière, Anne-Catherine Prats, Barbara Garmy-Susini
Publié dans: EMBO Molecular Medicine, Numéro 16, 2024, Page(s) 386-415, ISSN 1757-4684
Éditeur: EMBO Press
DOI: 10.1038/s44321-023-00017-7

Lymphatic malformations: mechanistic insights and evolving therapeutic frontiers

Auteurs: Milena Petkova, Ingvar Ferby, Taija Mäkinen
Publié dans: Journal of Clinical Investigation, Numéro 134, 2024, ISSN 1558-8238
Éditeur: Amercian Society for Clinical Investigtaion
DOI: 10.1172/jci172844

Single and combined impacts of irradiation and surgery on lymphatic vasculature and fibrosis associated to secondary lymphedema

Auteurs: F. Buntinx, A. Lebeau, L. Gillot, L. Baudin, R. Ndong Penda, F. Morfoisse, F. Lallemand, G. Vottero, C. Nizet, J. L. Nizet, S. Blacher, A. Noel
Publié dans: Frontiers in Pharmacology, Numéro 13, 2022, ISSN 1663-9812
Éditeur: Frontiers Media S.A.
DOI: 10.3389/fphar.2022.1016138

Ureteropelvic junction obstruction with primary lymphoedema associated with<i>CELSR1</i>variants

Auteurs: Murat Alpaslan, Sandrine Mestré-Godin, Aurélie Lay, Guido Giacalone, Raphaël Helaers, Salma Adham, Hélène Kovacsik, Sophie Guillemard, Erick Mercier, Laurence Boon, Nicole Revencu, Pascal Brouillard, Isabelle Quere, Miikka Vikkula
Publié dans: Journal of Medical Genetics, Numéro 60, 2023, Page(s) 1161-1168, ISSN 0022-2593
Éditeur: British Medical Association
DOI: 10.1136/jmg-2023-109171

Contribution of VEGF-B-Induced Endocardial Endothelial Cell Lineage in Physiological Versus Pathological Cardiac Hypertrophy

Auteurs: Ibrahim Sultan, Markus Ramste, Pim Peletier, Karthik Amudhala Hemanthakumar, Deepak Ramanujam, Annakaisa Tirronen, Ylva von Wright, Salli Antila, Pipsa Saharinen, Lauri Eklund, Eero Mervaala, Seppo Ylä-Herttuala, Stefan Engelhardt, Riikka Kivelä, Kari Alitalo
Publié dans: Circulation Research, Numéro 134, 2024, Page(s) 1465-1482, ISSN 0009-7330
Éditeur: Lippincott Williams & Wilkins Ltd.
DOI: 10.1161/circresaha.123.324136

Cardiac Lymphangiogenesis in CVDs

Auteurs: Ebba Brakenhielm, Ibrahim Sultan, Kari Alitalo
Publié dans: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, Numéro 44, 2024, Page(s) 1016-1020, ISSN 1079-5642
Éditeur: Lippincott Williams & Wilkins Ltd.
DOI: 10.1161/atvbaha.123.319572

Targeted treatment in complex lymphatic anomaly: a case of synergistic efficacy of trametinib and sirolimus

Auteurs: Emmanuel Seront, Antoine Froidure, Nicole Revencu, Valerie Dekeuleneer, Philippe Clapuyt, Dana Dumitriu, Miikka Vikkula, Laurence M. Boon
Publié dans: Orphanet Journal of Rare Diseases, Numéro 19, 2024, ISSN 1750-1172
Éditeur: BioMed Central
DOI: 10.1186/s13023-024-03211-z

Pathogenic variants in <i>HGF</i> give rise to childhood-to-late onset primary lymphoedema by loss of function

Auteurs: Murat Alpaslan, Elodie Fastré, Sandrine Mestre, Arie van Haeringen, Gabriela M Repetto, Kathelijn Keymolen, Laurence M Boon, Florence Belva, Guido Giacalone, Nicole Revencu, Yves Sznajer, Katie Riches, Vaughan Keeley, Sahar Mansour, Kristiana Gordon, Silvia Martin-Almedina, Sara Dobbins, Pia Ostergaard, Isabelle Quere, Pascal Brouillard, Miikka Vikkula
Publié dans: Human Molecular Genetics, Numéro 33, 2024, Page(s) 1250-1261, ISSN 0964-6906
Éditeur: Oxford University Press
DOI: 10.1093/hmg/ddae060

Development and aging of the lymphatic vascular system

Auteurs: Alejandra González-Loyola, Tatiana V. Petrova
Publié dans: Advanced Drug Delivery Reviews, Numéro 169, 2021, Page(s) 63-78, ISSN 0169-409X
Éditeur: Elsevier BV
DOI: 10.1016/j.addr.2020.12.005

Angiogenesis and Lymphangiogenesis in Medulloblastoma Development

Auteurs: Manon Penco-Campillo, Gilles Pages, Sonia Martial
Publié dans: Biology, Numéro 12, 2023, Page(s) 1028, ISSN 2079-7737
Éditeur: MDPI
DOI: 10.3390/biology12071028

Lymphatic Malformations: Genetics, Mechanisms and Therapeutic Strategies

Auteurs: Taija Mäkinen, Laurence M. Boon, Miikka Vikkula, Kari Alitalo
Publié dans: Circulation Research, Numéro 129/1, 2021, Page(s) 136-154, ISSN 0009-7330
Éditeur: Lippincott Williams & Wilkins Ltd.
DOI: 10.1161/circresaha.121.318142

Preliminary results of the European multicentric phase III trial regarding sirolimus in slow-flow vascular malformations

Auteurs: Emmanuel Seront, An Van Damme, Catherine Legrand, Annouk Bisdorff-Bresson, Philippe Orcel, Thomas Funck-Brentano, Marie-Antoinette Sevestre, Anne Dompmartin, Isabelle Quere, Pascal Brouillard, Nicole Revencu, Martina De Bortoli, Frank Hammer, Philippe Clapuyt, Dana Dumitriu, Miikka Vikkula, Laurence M. Boon
Publié dans: JCI Insight, Numéro 8, 2023, ISSN 2379-3708
Éditeur: American Society for Clinical Investigation
DOI: 10.1172/jci.insight.173095

Coordinating Effect of VEGFC and Oleic Acid Participates to Tumor Lymphangiogenesis

Auteurs: Florent Morfoisse, Fabienne De Toni, Jeremy Nigri, Mohsen Hosseini, Audrey Zamora, Florence Tatin, Françoise Pujol, Jean-Emmanuel Sarry, Dominique Langin, Eric Lacazette, Anne-Catherine Prats, Richard Tomasini, Jean Galitzky, Anne Bouloumié, Barbara Garmy-Susini
Publié dans: Cancers, Numéro 13/12, 2021, Page(s) 2851, ISSN 2072-6694
Éditeur: Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
DOI: 10.3390/cancers13122851

Yoda1 opens the lymphatic path for craniosynostosis therapy

Auteurs: Aleksanteri Aspelund, Kari Alitalo
Publié dans: Journal of Clinical Investigation, Numéro 134, 2024, ISSN 1558-8238
Éditeur: American Society for Clinical Investigation
DOI: 10.1172/jci176858

Molecular landscape and classification of vascular anomalies

Auteurs: Emmanuel Seront, Angela Queisser, Laurence M. Boon, Miikka Vikkula
Publié dans: Hematology, Numéro 2024, 2024, Page(s) 700-708, ISSN 1520-4391
Éditeur: American Society of Hematology
DOI: 10.1182/hematology.2024000598

Somatic Loss-of-Function PIK3R1 and Activating Non-hotspot PIK3CA Mutations Associated with Capillary Malformation with Dilated Veins (CMDV)

Auteurs: Martina De Bortoli, Angela Queisser, Van Cuong Pham, Anne Dompmartin, Raphaël Helaers, Simon Boutry, Cathy Claus, An-Katrien De Roo, Frank Hammer, Pascal Brouillard, Salim Abdelilah-Seyfried, Laurence M. Boon, Miikka Vikkula
Publié dans: Journal of Investigative Dermatology, Numéro 144, 2024, Page(s) 2066-2077.e6, ISSN 0022-202X
Éditeur: Blackwell Publishing Inc.
DOI: 10.1016/j.jid.2024.01.033

A case report of sirolimus use in early fetal management of lymphatic malformation

Auteurs: Emmanuel Seront, Jean Marc Biard, An Van Damme, Nicole Revencu, Benoit Lengelé, Sandra Schmitz, Caroline de Toeuf, Philippe Clapuyt, Francis Veyckemans, Caroline Prégardien, Miikka Vikkula, Pierre Bernard, Laurence M. Boon
Publié dans: Nature Cardiovascular Research, Numéro 2, 2023, Page(s) 595-599, ISSN 2731-0590
Éditeur: Springer Nature
DOI: 10.1038/s44161-023-00280-4

Mechanisms and functions of intestinal vascular specialization

Auteurs: Jeremiah Bernier-Latmani, Alejandra González-Loyola, Tatiana V. Petrova
Publié dans: Journal of Experimental Medicine, Numéro 221, 2023, ISSN 0022-1007
Éditeur: Rockefeller University Press
DOI: 10.1084/jem.20222008

Interplay of vascular endothelial growth factor receptors in organ-specific vessel maintenance

Auteurs: Sinem Karaman, Satu Paavonsalo, Krista Heinolainen, Madeleine H. Lackman, Amanda Ranta, Karthik A. Hemanthakumar, Yoshiaki Kubota, Kari Alitalo
Publié dans: Journal of experimental medicine, Numéro March 7, 219(3à, 2022, Page(s) e20210565, ISSN 0022-1007
Éditeur: Rockefeller University Press
DOI: 10.1084/jem.20210565

AXL promotes lymphangiogenesis by amplifying VEGF-C-mediated AKT pathway

Auteurs: Sébastien Pirson, Marine Gautier-Isola, Louis Baudin, Loïc Rouaud, Aline Vanwynsberghe, Jonathan Deroye, Sophie Bekisz, Fabrice Gucciardo, Alizée Lebeau, Florence Buntinx, Elitsa Ivanova, Bernard Staumont, Silvia Blacher, Christine Gilles, Agnès Noël
Publié dans: Cellular and Molecular Life Sciences, Numéro 82, 2025, ISSN 1420-9071
Éditeur: Springer Science and Business Media LLC
DOI: 10.1007/s00018-024-05542-3

Enhancing radiotherapy techniques for Triple-Negative breast cancer treatment

Auteurs: Saharnaz Sarlak, Gilles Pagès, Frédéric Luciano
Publié dans: Cancer Treatment Reviews, Numéro 136, 2025, Page(s) 102939, ISSN 0305-7372
Éditeur: W. B. Saunders Co., Ltd.
DOI: 10.1016/j.ctrv.2025.102939

Sex Hormones in Lymphedema

Auteurs: Florent Morfoisse, Audrey Zamora, Emmanuelle Marchaud, Manon Nougue, Leila H. Diallo, Florian David, Emilie Roussel, Eric Lacazette, Anne-Catherine Prats, Florence Tatin, Barbara Garmy-Susini
Publié dans: Cancers, Numéro 13/3, 2021, Page(s) 530, ISSN 2072-6694
Éditeur: Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
DOI: 10.3390/cancers13030530

Lessons of Vascular Specialization From Secondary Lymphoid Organ Lymphatic Endothelial Cells

Auteurs: Silvia Arroz-Madeira, Tove Bekkhus, Maria H. Ulvmar, Tatiana V. Petrova
Publié dans: Circulation Research, Numéro 132, 2024, Page(s) 1203-1225, ISSN 0009-7330
Éditeur: Lippincott Williams & Wilkins Ltd.
DOI: 10.1161/circresaha.123.322136

15-Lipoxygenase promotes resolution of inflammation in lymphedema by controlling Treg cell function through IFN-β

Auteurs: A. Zamora, M. Nougué, L. Verdu, E. Balzan, T. Draia-Nicolau, E. Benuzzi, F. Pujol, V. Baillif, E. Lacazette, F. Morfoisse, J. Galitzky, A. Bouloumié, M. Dubourdeau, B. Chaput, N. Fazilleau, J. Malloizel-Delaunay, A. Bura-Rivière, A. C. Prats, B. Garmy-Susini
Publié dans: Nature Communications, Numéro 15, 2024, ISSN 2041-1723
Éditeur: Nature Publishing Group
DOI: 10.1038/s41467-023-43554-y

Targeting uPARAP Modifies Lymphatic Vessel Architecture and Attenuates Lymphedema

Auteurs: Fabrice Gucciardo, Alizée Lebeau, Sébastien Pirson, Florence Buntinx, Elitsa Ivanova, Silvia Blacher, Pascal Brouillard, Jonathan Deroye, Louis Baudin, Alexandra Pirnay, Florent Morfoisse, Claire Villette, Christophe Nizet, François Lallemand, Carine Munaut, Kari Alitalo, Liesbet Geris, Miikka Vikkula, Marine Gautier-Isola, Agnès Noel
Publié dans: Circulation, Numéro 151, 2025, Page(s) 1412-1429, ISSN 0009-7322
Éditeur: Lippincott Williams & Wilkins Ltd.
DOI: 10.1161/circulationaha.124.072093

Translational control by long non-coding RNAs

Auteurs: Anne-Claire Godet, Emilie Roussel, Nathalie Laugero, Florent Morfoisse, Eric Lacazette, Barbara Garmy-Susini, Anne-Catherine Prats
Publié dans: Biochimie, Numéro 217, 2024, Page(s) 42-53, ISSN 0300-9084
Éditeur: Elsevier BV
DOI: 10.1016/j.biochi.2023.08.015

Loss-of-function mutations of the TIE1 receptor tyrosine kinase cause late-onset primary lymphedema

Auteurs: Pascal Brouillard, Aino Murtomäki, Veli-Matti Leppänen, Marko Hyytiäinen, Sandrine Mestre, Lucas Potier, Laurence M. Boon, Nicole Revencu, Arin Greene, Andrey Anisimov, Miia H. Salo, Reetta Hinttala, Lauri Eklund, Isabelle Quéré, Kari Alitalo, Miikka Vikkula
Publié dans: Journal of Clinical Investigation, Numéro 134, 2024, ISSN 1558-8238
Éditeur: American Society for Clinical Research
DOI: 10.1172/jci173586

Targeting of the ELR+CXCL/CXCR1/2 Pathway Is a Relevant Strategy for the Treatment of Paediatric Medulloblastomas

Auteurs: Manon Penco-Campillo, Clément Molina, Patricia Piris, Nouha Soufi, Manon Carré, Marina Pagnuzzi-Boncompagni, Vincent Picco, Maeva Dufies, Cyril Ronco, Rachid Benhida, Sonia Martial, and Gilles Pagès
Publié dans: MDPI, Numéro Volume 11 Numéro 23, 2022, Page(s) 3933, ISSN 2078-2489
Éditeur: Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
DOI: 10.3390/cells11233933

UPDATED HUMAN CHROMOSOME MAP OF LYMPHEDEMA-LYMPHANGIOGENESIS GENES: TEMPLATE FOR CURRENT AND FUTURE DISCOVERY

Auteurs: P. Brouillard, M. Witte, R. Erickson, L. Luy, M. Vikkula
Publié dans: Lymphology, Numéro 57, 2025, ISSN 0024-7766
Éditeur: International Society of Lymphology
DOI: 10.2458/lymph.8459

Characterization of ANGPT2 mutations associated with primary lymphedema

Auteurs: Veli-Matti Leppänen, Pascal Brouillard, Emilia A. Korhonen, Tuomas Sipilä, Sawan Kumar Jha, Nicole Revencu, Veerle Labarque, Elodie Fastré, Matthieu Schlögel, Marie Ravoet, Amihood Singer, Claudia Luzzatto, Donatella Angelone, Giovanni Crichiutti, Angela D’Elia, Jaakko Kuurne, Harri Elamaa, Gou Young Koh, Pipsa Saharinen, Miikka Vikkula, Kari Alitalo
Publié dans: Science Translational Medicine, Numéro 12/560, 2020, Page(s) eaax8013, ISSN 1946-6234
Éditeur: American Association for the Advancement of Science
DOI: 10.1126/scitranslmed.aax8013

Anti-Vascular Endothelial Growth Factor C Antibodies Efficiently Inhibit the Growth of Experimental Clear Cell Renal Cell Carcinomas

Auteurs: Aurore Dumond, Christopher Montemagno, Valérie Vial, Renaud Grépin, Gilles Pagès
Publié dans: Cells, Numéro 10, 2024, Page(s) 1222, ISSN 2073-4409
Éditeur: MDPI AG
DOI: 10.3390/cells10051222

Non-peer reviewed articles (2)

Paraxial mesoderm as a direct gateway to lymphatic endothelial cells

Auteurs: Tatiana V. Petrova, Valeria V. Orlova
Publié dans: Nature Cardiovascular Research, Numéro 4, 2025, Page(s) 11-12, ISSN 2731-0590
Éditeur: Springer Science and Business Media LLC
DOI: 10.1038/s44161-024-00583-0

Lymphatic mysteries unzipped

Auteurs: Tatiana V. Petrova, Gwendalyn J. Randolph
Publié dans: Nature Cardiovascular Research, Numéro 4, 2025, Page(s) 511-513, ISSN 2731-0590
Éditeur: Springer Science and Business Media LLC
DOI: 10.1038/s44161-025-00643-z

Other (1)

Aquaporin-1 sustains lymphangiogenic responses in inflammatory microenvironments

Auteurs: Irena Roci, Jaeryung Kim, Kelly de Korodi, Tania Wyss, Jeremiah Bernier-Latmani, Silvia Arroz-Madeira, Esther Bovay, Hans Schoofs, Taija Mäkinen, Agnès Noël, Tatiana V. Petrova
Publié dans: bioRxiv preprint server, 2025
Éditeur: Cold Spring Harbor Laboratory
DOI: 10.1101/2025.03.05.641652