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CORDIS - Forschungsergebnisse der EU
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Imaging, characterizing and targeting metastatic niches in melanoma

Projektbeschreibung

Neuartige bildgebende Analyse ermittelt was Melanommetastasen verursacht

Das maligne Melanom ist ein aggressiver Krebs, bei dem Läsionen von gut einem Millimeter Tiefe Metastasen streuen können. Unklar ist, auf welche Weise die Melanomzellen dieses invasive Potenzial erwerben. Das EU-finanzierte Projekt METALERT-STOP wird prämetastatische Nischen umfassend räumlich-zeitlich und funktionell analysieren, um neue Risikofaktoren für diese Krankheit zu finden und potenzielle Angriffspunkte für therapeutisches Eingreifen zu validieren. Innovatives Hauptmerkmal dieser Untersuchung ist der Einsatz von „MetAlert“-Mäusen, die für die Ganzkörperdarstellung der anomalen Ausbreitung des Lymphgefäßsystems als frühes prämetastatisches Ereignis erschaffen wurden. Dieses Modell wird mit anderen Reportermodellen sowie mit computergestützten und histopathologischen Analysen humaner Melanombiopsien kombiniert, um zu definieren, wie Melanomzellen ihre Mikroumgebung an proximalen und distalen Stellen umstrukturieren und wie diese Informationen für die Entdeckung von Genen und pharmakologische In-vivo-Tests genutzt werden können.

Ziel

Melanomas are the only tumors where lesions barely over one millimeter in depth can be at risk for metastasis. An increasing number of (epi)genetic alterations and mechanisms of immune evasion have been identified in this disease. Nevertheless, no molecular biomarker has been approved as a bona fide prognostic indicator. Progress in this field has been hampered by the paucity of models to visualize premetastatic niches in vivo, and monitor relapse after surgery. We have overcome these limitations by generating reporter mouse strains to illuminate premetastatic niches. Specifically, our MetAlert mice were designed for whole-body imaging of the aberrant expansion of the lymphatic vasculature, an early event that precedes metastasis. MetAlert, together with functional studies in human cells and histopathological validation in clinical biopsies, revealed the growth factor MIDKINE as a new melanoma-secreted prometastatic driver. We have now discovered roles of MDK as an immune suppressor, and identified a MDK-associated transcriptional profile that separates patients with a distinct expression of alarmins and bacterial response factors. Proteomic analyses revealed a set of additional factors secreted by aggressive melanoma cells, but their specific contribution to premetastatic niches is unclear.

Here we will exploit our MetAlert and novel imaging reporters we have generated for a comprehensive spatio-temporal and functional analysis of premetastatic niches in vivo (including and beyond MDK). We will define how melanomas act at a distance before metastasis (Aim 1), and evade the immune system at different anatomical sites (Aim 2). Aim 3 will dissect the impact of the microenvironment, particularly via alarmins. Aim 4 will pursue the therapeutic targeting of metastatic niches (pre and post-surgery) with immunomodulators we discovered (and have led to clinical trials), and by targeting vulnerabilities that we found distinguish melanoma from other diseases.

Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)

CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.

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Finanzierungsplan

ERC-ADG -

Gastgebende Einrichtung

FUNDACION SECTOR PUBLICO ESTATAL CENTRO NACIONAL INVESTIGACIONES ONCOLOGICAS CARLOS III
Netto-EU-Beitrag
€ 2 497 945,00
Adresse
C MELCHOR FERNANDEZ ALMAGRO 3
28029 Madrid
Spanien

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Region
Comunidad de Madrid Comunidad de Madrid Madrid
Aktivitätstyp
Forschungseinrichtungen
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Gesamtkosten
€ 2 497 945,00

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