Descrizione del progetto
Una nuova analisi di imaging per identificare gli eventi precoci all’origine di metastasi del melanoma
Il melanoma è un’aggressiva tipologia di cancro in cui lesioni di profondità pari a solo un millimetro possono condurre alla formazione di metastasi. Tuttora non è chiaro in che modo le cellule di melanoma acquisiscano tale potenziale invasivo. Il progetto METALERT-STOP, finanziato dall’UE, effettuerà un’esaustiva analisi spazio-temporale e funzionale di nicchie pre-metastatiche, occupandosi di nuovi fattori di rischio per tale malattia e validando potenziali bersagli di intervento terapeutico. Una caratteristica innovativa dello studio è l’impiego di ratti «MetAlert», approntati per l’immaginografia in tutto il corpo dell’espansione aberrante della vascolarizzazione linfatica in qualità di evento pre-metastatico precoce. Tale modello verrà unito ad altri modelli reporter e ad analisi computazionali e istopatologiche di biopsie di melanoma umano, per definire il modo in cui le cellule di melanoma rimodellano il proprio microambiente in siti prossimali e distali, e per comprendere come impiegare tali informazioni per la scoperta di geni e per i test farmacologici in vivo.
Obiettivo
Melanomas are the only tumors where lesions barely over one millimeter in depth can be at risk for metastasis. An increasing number of (epi)genetic alterations and mechanisms of immune evasion have been identified in this disease. Nevertheless, no molecular biomarker has been approved as a bona fide prognostic indicator. Progress in this field has been hampered by the paucity of models to visualize premetastatic niches in vivo, and monitor relapse after surgery. We have overcome these limitations by generating reporter mouse strains to illuminate premetastatic niches. Specifically, our MetAlert mice were designed for whole-body imaging of the aberrant expansion of the lymphatic vasculature, an early event that precedes metastasis. MetAlert, together with functional studies in human cells and histopathological validation in clinical biopsies, revealed the growth factor MIDKINE as a new melanoma-secreted prometastatic driver. We have now discovered roles of MDK as an immune suppressor, and identified a MDK-associated transcriptional profile that separates patients with a distinct expression of alarmins and bacterial response factors. Proteomic analyses revealed a set of additional factors secreted by aggressive melanoma cells, but their specific contribution to premetastatic niches is unclear.
Here we will exploit our MetAlert and novel imaging reporters we have generated for a comprehensive spatio-temporal and functional analysis of premetastatic niches in vivo (including and beyond MDK). We will define how melanomas act at a distance before metastasis (Aim 1), and evade the immune system at different anatomical sites (Aim 2). Aim 3 will dissect the impact of the microenvironment, particularly via alarmins. Aim 4 will pursue the therapeutic targeting of metastatic niches (pre and post-surgery) with immunomodulators we discovered (and have led to clinical trials), and by targeting vulnerabilities that we found distinguish melanoma from other diseases.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- scienze mediche e della salutemedicina clinicachirurgia
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Spagna