Projektbeschreibung
Warum viele psychiatrische Behandlungen nicht zu besseren kognitiven Fähigkeiten führen
Welche Rolle spielt Serotonin (5-HT) bei der Hemmung der kortikalen Aktivitäten und wie wirkt es sich auf die Beeinflussung der Speicherung im Arbeitsgedächtnis aus? Gegenwärtige Behandlungsmöglichkeiten, die auf die 5-HT-Signalgebung abzielen, sind zwar bei unterschiedlichen Symptomen psychischer Erkrankungen erfolgreich, nicht jedoch bei kognitiven Fähigkeiten. Das EU-finanzierte Projekt SERWOM wird die elektrischen Aktivitäten von pyramidalen und eindeutig GABAergischen Interneuronen abbilden, die auftreten, während gut trainierte Mäuse eine Delay-Aufgabe zur Unterscheidung von zwei Stimuli (two-alternative forced choice task) durchführen, um die Auslese des Arbeitsgedächtnisses während der Verzögerungszeit zu ermöglichen. Die Bildgebung wird die kortikale Aktivität auf der mesoskopischen Ebene (d. h. im gesamten Kortex) sowie auf lokaler Ebene (d. h. im präfrontalen Kortex) erfassen. Das Projekt wird ein Mausmodell der Schizophrenie verwenden, die bekanntlich Arbeitsgedächtnis-Defizite zeigt. Anhand dieses Modells möchten die Forschenden mögliche Veränderungen bei der 5-HT-Signalgebung während der Speicherung im Arbeitsgedächtnis auf der Zellebene mit der Arbeitsgedächtnis-Leistung auf der Verhaltensebene korrelieren.
Ziel
Functional integrity of the prefrontal cortex (PFC) is essential for higher ‘executive’ functions such as working memory (WM). Serotonin (5-HT) modulates GABAergic neurotransmission in the PFC through different 5-HT receptor subtypes that are selectively expressed in distinct GABAergic cell types. Altered GABAergic neurotransmission in the PFC of patients suffering from schizophrenia and depression is believed to be central to their pathophysiology. Currently available treatments targeting 5-HT signaling have addressed different mental health symptoms but typically not cognitive capabilities. Therefore, characterizing the causal role of distinct GABAergic cell types on circuit activity is a critical step in understanding the circuit mechanism of WM.
This proposal focuses on the role of 5-HT in the regulation of inhibition in cortical activity and their consequences in influencing WM maintenance. I will simultaneously image the electrical activities of pyramidal and distinct GABAergic interneurons while well-trained mice execute a delayed two alternative forced choice (2AFC) task to read out WM during the delay period. Imaging will be performed in both wide-field and two-photon imaging mode to record cortical activity at the mesoscopic (cortex-wide) and local (PFC) levels, respectively. I will combine optical imaging with optogenetic stimulation/silencing to manipulate GABAergic interneurons in the PFC and serotonin release in the dorsal raphe (DR) during the execution of the 2AFC task. Additionally, I will use a mouse model of schizophrenia that is known to exhibit WM deficits to correlate possible alterations in serotonin signaling during cellular-level WM maintenance with WM performance at the behavioral level. This could allow us to understand why many psychiatric treatments are mostly ineffective at improving cognitive abilities and how modulation of the serotonergic system could reverse these effects, ultimately helping to develop new therapeutic treatments.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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