Description du projet
Des inhibiteurs améliorés contre les enzymes glycosyltransférases
De nombreuses maladies se caractérisent par une dérégulation de l’expression ou de l’activité des enzymes glycosyltransférases (GT), qui aboutit à une glycosylation anormale. L’interférence avec ces enzymes par le développement d’inhibiteurs ciblés de GT a ouvert de nouvelles voies thérapeutiques pour ces maladies. Cependant, les inhibiteurs de GT doivent avoir la capacité de traverser la membrane cellulaire afin d’avoir une application biologique in vivo. Pour résoudre ce problème, les scientifiques du projet PyroSuL, financé par l’UE, conçoivent de nouveaux blocs de construction synthétiques qui pourraient être utilisés comme substituts de la fraction pyrophosphate dans les inhibiteurs des GT. Les candidats démontrant une affinité élevée pour le substrat et des propriétés de perméabilité membranaire améliorées seront davantage exploités pour le ciblage thérapeutique des GT.
Objectif
PyroSuL (Pyrophosphate Surrogates with Low polarity as part of glycosyltransferase ligands) is a project focused on the development of synthetic building blocks acting as surrogates for the pyrophosphate moiety in glycosyltransferase inhibitors. The final aim of this project is obtaining less polar ligands and inhibitors able to permeate across cellular membranes, which is the bottleneck for these inhibitors to have in vivo biological application. Through structure-based design, new surrogates will be explored. Interaction studies will be carried out through firstly computational approaches, and spectroscopic (nuclear magnetic resonance) and spectrometric (mass spectrometry) techniques will be employed. Surrogates showing promising affinity with the pyrophosphate recognition zone will be synthetically incorporated to substrate-like compounds, bearing a nucleoside and a carbohydrate or mimic. Final derivatives are supposed to show good protein affinities and membrane permeability properties.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
NR4 7TJ Norwich
Royaume-Uni