Descrizione del progetto
Inibitori migliorati contro gli enzimi glicosiltransferasi
Molte malattie sono caratterizzate da una deregolamentazione nell’espressione o nell’attività degli enzimi glicosiltransferasi (GT), che culmina in una glicosilazione anomala. L’interferenza con questi enzimi attraverso lo sviluppo di inibitori GT mirati ha aperto nuove strade terapeutiche per queste malattie. Gli inibitori GT devono tuttavia avere la capacità di attraversare la membrana cellulare per poter trovare un’applicazione biologica in vivo. Per ovviare a questo, gli scienziati del progetto PyroSuL, finanziato dall’UE, stanno progettando nuovi blocchi sintetici che potrebbero essere utilizzati come surrogati della frazione di pirofosfato negli inibitori GT. I candidati che dimostrano elevata affinità con il substrato e migliorate proprietà di permeabilità della membrana saranno ulteriormente sfruttati per il targeting terapeutico delle GT.
Obiettivo
PyroSuL (Pyrophosphate Surrogates with Low polarity as part of glycosyltransferase ligands) is a project focused on the development of synthetic building blocks acting as surrogates for the pyrophosphate moiety in glycosyltransferase inhibitors. The final aim of this project is obtaining less polar ligands and inhibitors able to permeate across cellular membranes, which is the bottleneck for these inhibitors to have in vivo biological application. Through structure-based design, new surrogates will be explored. Interaction studies will be carried out through firstly computational approaches, and spectroscopic (nuclear magnetic resonance) and spectrometric (mass spectrometry) techniques will be employed. Surrogates showing promising affinity with the pyrophosphate recognition zone will be synthetically incorporated to substrate-like compounds, bearing a nucleoside and a carbohydrate or mimic. Final derivatives are supposed to show good protein affinities and membrane permeability properties.
Campo scientifico
Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinatore
NR4 7TJ Norwich
Regno Unito