Descripción del proyecto
Remodelado de las crestas mitocondriales y maquinaria de importación de proteínas
La mayoría de las proteínas mitocondriales, incluidas las proteínas de la membrana interna (MI) y de la matriz mitocondrial, son importadas desde la matriz citoplasmática al orgánulo a través de las vías de importación de las proteínas mitocondriales. Este proceso se ve facilitado por los puntos de contacto de la membrana externa (ME) y la MI de la mitocondria. Estudios recientes han demostrado que la sobreexpresión de la proteína de atrofia óptica 1 relacionada con la dinamina (OPA1) protege frente a la pérdida de gradiente electroquímico de protones de la MI y participa en la estabilización del complejo de la cadena respiratoria y el remodelado de las crestas mitocondriales, mientras que también está presente en los puntos de contacto de la ME y la MI. El proyecto financiado con fondos europeos CRIMIPRIM parte de la hipótesis de que la OPA1 afecta directamente a las vías de importación de las proteínas mitocondriales. Esta investigación permitirá actuar sobre la maquinaria de importación de las mitocondrias mediante el remodelado de las crestas mitocondriales como método alternativo para tratar los trastornos mitocondriales.
Objetivo
The majority of mitochondrial proteins are imported from the cytosol into the organelle. The main mitochondrial protein import pathways account for the import of mitochondrial matrix and mitochondrial inner membrane (IM) proteins, e.g. the subunits of the respiratory chain complexes (RCC). This import process is facilitated by mitochondrial IM and outer membrane (OM) contact sites. Furthermore, the aforementioned pathways depend on the IM elechtrochemical gradient and ATP to take place. The host lab showed that mild overexpression of the dynamin-related protein optic atrophy 1 (OPA1) protects against IM proton electrochemical gradient lost upon complex III inhibition. OPA1 is involved in RCC stabilisation and cristae remodeling, but also in mitochondrial IM and outer membrane contacts. Recently, lower levels of mitochondrial import receptor and channels proteins were linked to Parkinson disease. The hypothesis of this proposal is that OPA1 directly influences TIM23 and TIM22 protein import pathways. This fellowship will follow three main aims; a) define the relationship between OPA1 and protein import in models of Leigh syndrome, b) determine cristae integrity in TOM20, TIM23 and TIM22 deficient cells and c) define protein import machinery molecular partners of OPA1. I will use classical biochemistry and BN-PAGE gels to determine the integrity of TIM23 and TIM22 and to assess the mitochondrial import capacity in the mouse models. Next, I will measure by electron microscopy the shape of the cristae and perform detailed morphometric analyses to determine if the protein import plays a role in cristae biogenesis. Finally, using complexomic analysis, I will aim to identify potential import pathway partners of Opa1 and establish their role by their deletion by CrispR/Cas9 in Opa1tg cells. This research will open the possibility to target the import machinery to remodel cristae in mitochondria in an OPA1-dependant manner as an alternative to treat mitochondrial disorders.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinador
35122 Padova
Italia