Description du projet
Trouver des marqueurs cellulaires précoces de la maladie d’Alzheimer pour empêcher l’apparition de symptômes
La maladie d’Alzheimer (MA) est la forme la plus courante de démence. Il s’agit d’une neurodégénérescence progressive et irréversible du cerveau qui touche la mémoire et les compétences cognitives; les preuves indiquent que les changements cérébraux pourraient débuter au moins 20 ans avant l’apparition des symptômes. Les taux de mortalité de la MA sont à la hausse, tandis que ceux des cardiopathies et du cancer ne cessent de diminuer. Avec l’augmentation de la population vieillissante, diagnostiquer l’apparition de la MA avant la survenue de lésions irréversibles constitue un défi urgent en matière de santé publique. L’hippocampe est une zone du cerveau étroitement liée à la perte de la mémoire à court terme, un trait distinctif de la MA. Le projet CTS-TEs-ADprogress, financé par l’UE, étudie les cellules hippocampiques dans le cadre d’un modèle murin bien établi de MA pour identifier les changements spécifiques au type de cellule de l’expression génétique pendant l’apparition et l’évolution de la MA. Les résultats obtenus pourraient mettre en évidence des signes avant-coureurs cellulaires précoces de la MA.
Objectif
Alzheimer’s disease (AD) is a major contributor to disease burden and healthcare costs worldwide. AD is usually diagnosed once symptoms like memory impairment become evident. However, at this point typical AD pathology such as Aβ plaques and cell death is already widespread, suggesting that molecular changes have occurred decades before symptom onset. With an increasingly aging population and no available treatments, it has become imperative to identify the molecular mechanisms underlying onset and progression of AD. Chronic environmental stress and age-associated changes in stress response have been associated as drivers of AD pathology. The epigenome plays a critical role in translating stress signals into a cellular response by influencing gene expression, which can either promote or inhibit cell survival. Several studies have shown that alterations in chromatin structure, including heterochromatin loss, and associated changes in gene expression contribute to neurodegeneration. In addition, neuronal death was also linked to transposable element (TE) dysregulation due to epigenetic changes, which can lead to changes in gene expression and insertional mutations due to transposition. However, our understanding of epigenetic changes at onset and during progression of AD pathology is very limited, as current studies have two major limitations: 1) lack of cell type resolution due to use of bulk tissue samples and 2) coverage of only few or only one disease stage.
Here, single-cell RNA-seq and ATAC-seq as well as CUT&RUN on isolated hippocampal neuron subtypes will be used to identify cell type-specific alterations of gene expression and gene regulatory mechanisms during onset and progression of AD pathology in the APP/PS1 mouse model. APP/PS1 mice are a well-established AD model, which recapitulates many characteristics of preclinical AD in human patients and thereby allows correlating the identified changes with the development of specific pathological hallmarks.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Mots‑clés
Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
53127 Bonn
Allemagne